抗生素的临床应用

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1、抗生素的临床应用抗生素的临床应用抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程中越来越受到重视。随着抗菌药物药效学、药动学的深入研究使用，临床合理选择抗菌药有了更加充分的理论依据。抗菌药物的合理使用是指针对致病微生物选择合适的抗菌药，使用正确的剂量、合适的给药途径、给药间隔、恰当的疗程达到消灭病原菌及控制感染的目的。临床医师可通过参考药效学、药动学等参数来制订抗菌药物的给药方案，可使所选用药物作用的性质、强度和时间尽量符合临床需要，以达到预期治疗作用，防止或减轻其不良反应。一、抗菌药物的药效学、药动学参数1．药代动力学和药效动力学是药理学的重要组成部分，药代动力学

2、是研究药物在体内的过程，包括：吸收、分布、代谢与排泄；药效学是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的‘量’的规律的一门科学。当前，用于指导临床用药的PD／PK参数包括：(1)半衰期(t1/2)；(2)血药浓度一时间曲线下面积(AUC)；(3)抗菌药物的(MIC)，指能抑制细菌生长所需的最小药物浓度；(4)24小时AUC与MIC的比率(24小时AUIC)；(5)峰浓度Cmax；(6)药物浓度高于MIC的时间(T)。2．时间依赖型抗菌药物：抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在MIC以上的持续时问。此类药物

3、特点为：无首次接触效应(FEE)；抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵药物浓度维持在细菌MIC之上有关；3．浓度依赖型抗菌药物：抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度(或给药剂量)成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。此类药物特点为：具有FEE和较长的抗菌药物后效应(PAE)，此类药物的24小时AUIC与疗效的关系非常密切，临床研究认为Peak／MIC大于8～10倍时，临床有效率可达90％。4．抗菌药物后效应：抗菌药物后效应(PAE)是评价抗菌药物疗效的另一重要指标，它是指细菌与抗生素接触一段时间后，当药物清除后，细菌生长仍然

4、受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤，使恢复再生长延迟所致。影响因素主要有细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。由于PAE存在，使血药浓度即使低于MIC水平仍可持续存在抑菌作用。这一概念更新了传统的抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式，为临床合理设计给药方案，提供了新的理论和思路。因此，掌握哪些抗菌药物具有剂量依赖性，哪些药物具有时间依赖性及抗菌药物后效应，对临床合理使用抗菌药物具有指导意义。5．抗菌药物的时间、浓度依赖性分类见表1。表1抗菌药物时间、浓度依赖性分类分类药物时间依赖型

5、(短PAE)青霉紊类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素、克林霉素、伊曲康唑、氟胞嘧啶时间依赖型(长PAE)四环素、糖肽类、唑类抗真菌药、恶唑烷酮类、阿奇霉紊、链阳霉紊、浓度依赖型氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、制霉菌素、两性霉素B二、时间依赖性抗菌素的临床使用1．青霉素类、头孢菌素类抗菌药物：此类药物为时间依赖型抗菌药物；其对病原菌的清除率，取决于而药物浓度维持于药物MIC以上的时间，高浓度并不比低浓度能更迅速地杀死细菌。这些药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间防止细菌产生耐药。试验表明，血药浓度超过MIC的时间决定了体内杀菌效果，掌握了这一点，就

6、可以为不同的β一内酰胺类抗生素设计不同的给药方案，对于那些半衰期短的药物如青霉素t1/230～60分钟可通过每日3～4次给药或连续滴注方式使血药浓度超过MIC时间达到最长；半衰期长的药物，例如头孢三嗪，它的半衰期是8～10小时，每日只需给药1次。为了延长青霉素类、头孢菌素类抗菌药物的血药浓度，使其达到MIC以上的时间，采用的方法有以下几种：(1)延长其药物的排出时间；(2)低剂量多次给药；(3)持续静脉给药；(4)选用半衰期长而作用相等的青霉素类、头孢菌素类抗生素；(5)先静滴后口服，作序贯治疗。2．大环内酯类抗菌药物：此类抗菌药物从PD／PK分类属于时间依赖型抗生索，其主要特点为：(

7、1)在组织和细胞内浓度较同期血药浓度高；(2)对葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌属的PAE时间长，其中对肠球菌属的PAE时间较青霉紊类、头孢菌素类和氨基糖苷类长。其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC或MBC(最小杀菌浓度)，由于不同的大环内酯类药物在体内情况及药效学特征差异，难以用某一参数描述，在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定3．糖肽类抗菌药物：万古霉素属时间依赖型杀菌剂，主