化疗所致骨髓抑制的治疗

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化疗所致骨髓抑制的治疗一肿瘤科李永浩1 抗肿瘤化疗药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按作用机制和来源烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药其它（铂类、激素）抗植物碱类2 细胞周期模式图13 细胞周期模式图2一、间期：又分三期1、G1期：长短因细胞而异2、S期：一般为几小时3、G2期：1～1.5小时二、分裂期：需经前、中、后，末期，是一个连续变化过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。一般需1～2小时。G0期：暂时离开细胞周期，停止细胞分裂。4 化疗药物在细胞周期的作用点5 S期G2期M期G1期静止期G0（烷化剂、铂类、抗肿瘤抗生素）抗代谢药(氟尿嘧啶类、吉西他滨)博莱霉素、平阳霉素等植物碱类（紫杉、长春碱、鬼臼碱类）细胞周期特异性药物自然死亡细胞群细胞周期非特异性药物6 化疗药物对骨髓及瘤细胞的作用特点一、周期非特异性药物：作用于各期细胞，选择性低，杀伤作用快而强。疗效及毒性与剂量有关，与用药时间关系小。主要包括烷化剂（CTX，BCNU，马利兰，马法兰）和抗肿瘤抗生素（蒽环类，丝裂霉素）。二、周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强作用，杀伤作用缓慢，疗效及毒性与用药时间关系大，对骨髓(及瘤细胞)的量效曲线随剂量增大而下降。7 化学药物的骨髓毒性及其防治化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛囊细胞以及代谢器官如肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。其中骨髓毒性为肿瘤化学治疗中最为常见且对患者危害最大的毒副作用之一。8 造血系统毒性反应分级(据WHO化疗毒副作用分级标准)血液学0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血红蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白细胞(×109/L)≥4.03～3.92.0～2.91.0～1.9<1.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血无瘀点轻度出血明显失血严重失血9 骨髓抑制发生的有关因素因素具体内容治疗因素化疗药物种类用药方法（包括方案组成、剂量、给药途径、用药顺序等）患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）全身状况(营养)、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍10 常见化疗药物的骨髓抑制特点-1-药物抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别环磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、红异环磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、红环己亚硝脲Ⅱ-Ⅲ28(白)，42(巨)35-56白、巨、红卡铂Ⅲ14-2835-42白、巨、红顺铂Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、红11 常见化疗药物的骨髓抑制特点-2-药物抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别阿霉素Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、红米托蒽醌Ⅱ10-1421白、巨丝裂霉素Ⅱ42(白)，28-42(巨)42-56白、巨博来霉素0-Ⅰ1217白、巨12 常见化疗药物的骨髓抑制特点-3-药物抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别阿糖胞苷Ⅲ7-24(白)，12-15(巨)30白、巨、红吉西他滨Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、红希罗达Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨13 常见化疗药物的骨髓抑制特点-4-药物抑制强度抑制最强点(天)恢复(天)抑制类别紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他赛Ⅲ7-814白、巨、红长春瑞滨Ⅲ7-1014-28白、巨、红伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、红依托泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、红长春地辛Ⅰ-Ⅱ3-6(白)21白、巨长春新碱Ⅰ-Ⅱ1021白、巨、红14 化疗后白细胞减少的治疗●白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况等许多因素有关。●中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。●中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性。15 化疗后中性粒细胞下降的处理原则减少化疗用药剂量，严重者及时停用化疗药物推荐使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）如并发腹泻需口服广谱抗生素合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素化疗期间至少每周进行全血细胞计数成分输血（浓缩白细胞）：主要用于中性粒细胞减少并发感染，且抗生素治疗难以控制者。中性粒细胞<0.5×109/L时输注。鲨肝醇、利血生、肌苷片：疗效不确定，现已少用。16 G-CSF（粒细胞集落刺激因子）应用原则发现中性粒细胞下降时是否应用或需要用多少剂量G-CSF时，需要考虑以下三个问题：①化疗药物的种类、剂量和联合用药；②化疗开始和结束的时间至发现粒细胞下降的时间；③患者的KPS评分情况和有无感染的易感因素。基本原则：对于KPS评分80分以上者，曾应用剂量较足的强烈降白药物如：卡铂、长春瑞滨、紫杉类等，白细胞下降未到最低点的Ⅰ度抑制也需G-CSF支持；反之如果Ⅱ度以上抑制也并非需要G-CSF支持。具体应用G-CSF剂量应充分考虑以上三种情况后决定，不应一概而论。17 G-CSF适应范围和具体用法■适应范围：①实体瘤骨髓抑制性化疗后白细胞减少的预防和治疗。②实体瘤化疗开始前发现粒细胞下降的患者。■具体用法：化疗给药结束后24～48小时起皮下或静脉注射本品，qd。本品的用量和用药时间应根据化疗的强度和中性粒细胞下降的程度决定：①对化疗强度较大或粒细胞下降较明显的患者以2.5ug/kg/d（150ug/d）的剂量连续用药7天以上较为适宜，至中性粒细胞恢复至5.0×109/L停药。②如所用化疗药物剂量较低，估计骨髓抑制不太严重者，可使用较低的预防剂量，以1.25ug/kg/d（75ug/d）的剂量用药，至中性粒细胞数稳定于安全范围。③对化疗后中性粒细胞已明显降低者（中性粒细胞数＜1.0×109/L），以5ug/kg/d（300ug/d）的剂量用药至中性粒细胞恢复至5.0×109/L以上，稳定后停用本品并监视病情18 粒细胞集落刺激因子应用注意①本品应在专科医生指导下使用。病人对G-CSF的治疗反应和耐受性个体差异较大，为此应定期复查外周血白细胞或中性粒细胞计数。血象恢复正常后立即停药或改用维持剂量。②本品属蛋白质类药物，用前应检查是否发生浑浊，如有异常，不得使用。③本品不应与抗肿瘤放、化疗药同时使用，如在应用本品后需行抗肿瘤放、化疗，应在停用本品至少36小时后，方可继续放、化疗；在化疗后使用者，至少在化疗完成24小时后才能开始使用。④孕妇、高血压患者及有癫痫病史者慎用。19 一般护理：当患者WBC在2.0~4.0×109/L时●注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生；●保持室内通风、空气新鲜，室温、湿度适宜；●避免去公共场所，如果必须外出最好戴口罩，以减少感染机会；●严格按医嘱服用升白血球药物，定期复查血像；●避免食用生、冷及有刺激性的食物。20 保护性隔离措施及预防感染：WBC≤0.5×109/L或ANC*≤0.5×109/L时隔离措施：●入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位每日对房间进行紫外线消毒2～4次，每次30min，室内用具用0.05％肝炎灵消毒液擦洗一遍；●进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手3～5min●有条件者按层流要求进行隔离，隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服。预防感染：●常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用●对于疑有感染者进行血等分泌物培养。21 导致血小板减少的化疗药物可导致白细胞减少的化疗药物大多会同时引起血小板降低。以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、吉西他滨、阿霉素类、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可导致慢性血小板减少。22 化疗后血小板减少的处理原则●血小板减少主要是防止出血，应用有关的造血生长因子和输注血小板。●某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已进入临床应用。血小板低于40～60×109/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或TPO；●成分输血：血小板低于20～40×109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血小板。23 注射用重组人白介素-11【药理作用】本品是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数。【适应症】本品用于实体瘤和白血病放、化疗后血小板减少的预防和治疗，以及其它原因引起的血小板减少症的治疗。【用法用量】推荐本品应用剂量为25ug/kg,(3mg/d)，于化疗结束后24-48小时起或发生血小板减少后皮下注射，qd，疗程一般为7-14天。轻度血小板减少症剂量可调整为12.5ug/kg(1.5mg/d)。血小板计数恢复后及时停药。24 白介素11使用注意事项1．肿瘤化疗病人应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗中使用。（原因：促进骨髓造血干细胞和巨核祖细胞从G0期进入细胞周期）2．使用本品过程中应定期检查血象（一般隔日一次），注意血小板数值的变化，在血小板升至100×109/L时应及时停药。3．器质性心脏病患者，尤其充血性心衰及心房纤颤、心房扑动病史的患者慎用。4．使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如体重增加、浮肿、胸腹腔积液等。25 重组人血小板生成素(特比奥,TPO)血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。适应症：实体瘤化疗所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板的患者。用法与用量：（规格：7500单位/1毫升；15000单位/1毫升）实体瘤化疗时，预计化疗药可能引起血小板减少及诱发出血且需要提升血小板时，可于化疗结束用药后6～24小时皮下注射本品，每次300U/Kg(15000U/d)，qd×14天；用药过程中待血小板计数恢复至100×109/L以上，或血小板计数绝对值升高超过50×109/L时即应停用。26 重组人血小板生成素使用注意注意事项：1、本品应在化疗结束后6～24小时开始使用。2、使用本品过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药。3、孕妇及哺乳妇女原则上不宜应用。4、本品过量应用或在特异体质者常规应用可能造成血小板过度升高。5、本品适用对象为血小板低于50×10^9/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。27 肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血的发生是多重因素参与的，这些因素包括：肿瘤相关的出血，肿瘤骨髓侵犯，溶血，营养不良，铁代谢异常，肾脏功能损伤，化疗放疗引起的骨髓抑制等。可导致白细胞、血小板减少的抗肿瘤药物大多会同时引起贫血，但贫血的出现相对缓慢，多为慢性贫血。28 肿瘤相关性贫血的治疗原则1）输血：是治疗贫血的传统方法，通常用于Hb＜80g/L的患者。可快速提升Hb水平，能迅速减轻症状，消除或缓解重度贫血带来的风险和潜在危险性。但其治疗效果是短暂的和不稳定的，对严重的持续性贫血难以达到理想的治疗效果。2）注射重组人促红细胞生成素（rhEPO）：是肿瘤相关性贫血治疗的另一选择。29 重组人红细胞生成素(EPO)适应症：治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血。临床研究显示，rhEPO能有效改善患者的Hb水平和贫血症状，减少患者对红细胞输注的需求。rhEPO治疗还可以解除患者的疲劳感，提高肿瘤贫血患者的生活质量。30 重组人红细胞生成素用法用量【药品规格】3000IU/支、10000IU/支。【用法用量】起始剂量150IU/kg体重/次，皮下注射或静注，每周三次。如果经过8周治疗，不能有效地减少输血需求或增加红细胞比容，可增加剂量至200IU/kg体重/次，皮下注射，每周三次。当红细胞比容>40%时，应减少本品的剂量直到红细胞比容降至36%。当治疗再次开始时或调整剂量维持需要的红细胞比容时，本品应以25%的剂量减量。如果起始治疗剂量即获得非常快的红细胞比容增加（如：在任何2周内增加4%），本品也应减量。31 重组人红细胞生成素使用注意1、本品用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期一次、维持期每两星期一次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积36vol%以下），如发现过度的红细胞生长，应暂停用药。2、应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血钾升高，应遵医嘱调整剂量。3、对有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞患者，有药物过敏症病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给药。4、治疗期间因出现有效造血，铁需求量增加，通常会出现血清铁浓度下降，如血清铁蛋白低于100ug/L，或转铁蛋白饱合度低于20%，应每日补充铁剂。5、叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效。32 肿瘤相关性贫血的其他疗效因素肿瘤相关性贫血是多因素参与发生的，EPO可纠正多数患者的贫血状态，但约40%的患者对EPO治疗无效。其因素很多，包括感染、出血、铁缺乏、溶血、营养不良、叶酸和维生素B12缺乏等。铁缺乏是贫血难以纠正的常见原因，包括铁储备不足和功能性铁缺乏。临床上对于难以纠正的肿瘤贫血患者应检测铁代谢指标，转铁蛋白饱和度低于20%或低色素性红细胞比例超过10%，应给予口服或静脉铁剂治疗。上消化道恶性肿瘤和严重营养不良的病人可能出现叶酸和维生素B12缺乏，在进行EPO治疗时补充这两种药物有助于提高这部分病人的治疗效果。EPO的作用可能还与EPO受体活性有关，如EPO受体表达水平低下，则减弱EPO信号通路的活化作用，影响EPO的疗效。33 化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-1-1）中药汤剂口服：在辨证的基础上侧重应用补气养血、健脾益肾药物，如黄芪、党参、白术、茯苓、当归、地黄、枸杞子、菟丝子、女贞子、补骨脂、鸡血藤、黄精、阿胶等。●白细胞降低：党参、黄芪、白术、当归、鸡血藤、枸杞子、菟丝子、补骨脂、石苇、女贞子。●血小板减少：鸡血藤、当归、大枣、紫草、茜草、茅根、仙鹤草、旱莲草、丹皮、三七粉、花生衣。●贫血：八珍汤、十全大补汤，加鸡血藤、首乌、阿胶、黄精、熟地。34 化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-2a-2）中成药口服剂型：复方皂矾丸：皂矾、西洋参、海马、肉桂、大枣、核桃仁。【用法用量】每次7-9粒，tid，饭后服。【功能主治】温肾健髓，益气养阴，生血止血。用于再生障碍性贫血，白细胞减少症，血小板减少症，骨髓增生异常综合征及放疗和化疗引起的骨髓损伤、白细胞减少属肾阳不足、气血两虚证者。益血生胶囊：阿胶、鹿角胶、龟甲胶、鹿血、熟地黄、白芍、当归、牛髓、紫河车、党参、黄芪、白术等22味。【用法用量】每次4粒，tid。【功能主治】健脾生血，补肾填精。用于脾肾两亏所致的血虚诸症，各种类型贫血及血小板减少症。35 化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-2b-复方阿胶浆：阿胶、人参、熟地黄、党参、山楂。【用法用量】每次20ml，tid，30天为一个疗程。【功能主治】补气养血。用于气血两虚，头晕目眩，心悸失眠，食欲不振及贫血新血宝胶囊：黄芪、当归、鸡血藤、白术、陈皮、大枣、硫酸亚铁。【用法用量】每次2粒，tid，10～20天为一疗程。【功能主治】补血益气，健脾和胃。用于消化道出血，痔疮出血，月经过多，尤其适用于妊娠及偏食等所致的缺铁性贫血。36 化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-3-3）中成药针剂静滴：参芪扶正注射液：党参、黄芪。【功能主治】益气扶正。用于气虚证肺癌、胃癌的辅助治疗。与化疗合用有助于提高疗效、保护血象。提高气虚患者免疫功能、改善气虚症状及生存质量。【用法用量】每次250ml，静滴，qd，疗程21天；与化疗合用，在化疗前3天开始使用，疗程可与化疗同步结束。37 化疗所致骨髓抑制的中医药治疗-4-4）针灸疗法：取穴足三里、三阴交、中脘、膈俞、血海、脾俞、肾俞，采用艾灸或多补少泻针刺手法，每日或隔日1次。38 完毕，谢谢！39