喜树碱全合成方法探究进展

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1、喜树碱全合成方法探究进展　　摘要：指出了喜树碱与10-羟基喜树碱是一类具有抗癌作用的生物碱，此类生物碱的不对称全合成方法成为国内外研究热点。概述了近几年有关喜树碱与10-羟基喜树碱提纯与不对称全合成的方法，旨在为有机合成工作者提供参考。关键词：喜树碱；10-羟基喜树碱；全合成中图分类号：TQ464.4文献标识码：A文章编号：16749944（2013）120267021引言喜树（CamptothecaacuminataDecne）属珙桐科旱莲属植物，一种暖地速生树种，为我国南方特有品种，主要分布于我国长江流域及南方各省区，是重要的天然抗癌药物源之一。喜树碱（Camptothecin

2、，CPT）是为一种吡咯喹啉类生物碱，基本骨架由五个六元环构成，它是一种植物抗癌药物。1966年由Wall等＼[1＼]人首次从我国引种的喜树（Camptothecaacuminata）杆中分离得到，而喜树中含有的另外一种具有抗癌功能的生物碱是10-羟基喜树碱。经研究表明：10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效。4喜树碱及10-羟基喜树碱广泛地存在于喜树各个器官及组织中，但含量都很少，含量最高的器官是喜树嫩叶，也仅仅只有0.4%，这对于具有抗肿瘤活性的喜树碱及10-羟基喜树碱来说，远远不能满足人类的需要。而人工有机合成可以有效地弥补这一天然上的不足。下面就喜

3、树碱及10-羟基喜树碱的全合成作一简要的概述。2喜树碱全合成方法的研究1975年，Cory等＼[2＼]人以呋喃衍生物为原料，经过17步以0.03%的总产率得到了（S）—Camptothecin。该步骤产率低，但创新之处在于二元环结构的化合物4是经过光学拆分得到的，并且内酯呋喃化合物4具有光活性，可以在氧气、光照的作用下发生氧化，接着在氯化亚砜、DMF的作用下形成氯代化合物5，进而合成了喜树碱7。2001年，Comins小组＼[3＼]以吡啶衍生物8为原料，经过6步完成了喜树碱的不对称全合成。该路线比较短，但其中的某些关键步骤产率不高。2001年，Yabu小组＼[4＼]使用化合物14作

4、为手性配体，诱导合成了喜树碱的关键环结构15。4作者首先筛选了不同金属与上述配体组成混合物的催化效果，确定了最终的镧系金属Sm作为Lewis酸与配体14a组成混合催化剂，从哌啶酮衍生物16出发，分别以四氢呋喃和乙腈作溶剂，得到了不同ee值的目标产物17，后者在水解得到邻羟基内酯18，接着碘代得到喜树碱的关键中间体19。2004年，徐春燕小组＼[5＼]从喜树碱出发，经过两步合成了10-羟基喜树碱。2004年，Yu小组＼[6＼]从季酮酸20出发，经过三步以21%的产率得到硝酮21，接着与消旋的邻羟基酰胺发生[3+2]环加成反应以60%的产率得到一对非对映异构体22和23，比例是1∶1。

5、不用纯化，在锌试剂的作用下选择性地切断N-O键，接着Swern氧化、分子间的Knoevenagelcondensation反应得到三元环片段24，后者再经过溴化、还原、缩酮水解得到关键中间体——三元环酮25，进而完成喜树碱的全合成。3结语喜树碱与10-羟基喜树碱的合成路线大多比较繁琐，且产率不高，生产周期很长。但由于它们具有良好的抗癌效果，这在某种程度上满足了人类对此类药物的需求。相信随着科技的发展与有机不对称全合成方法的不断完善，此类生物碱必然可以实现工业化生产，为人类的健康做出贡献。参考文献：[1]WallME，WaniMC，CookCE，etal.PlantAntitumor

6、Agents.I.TheIsolationandStructureofCamptothecin，aNovelAlkaloidalLeukemiaandTumorInhibitorfromCamptothecaacuminate[J].J.Am.Chem.Soc，1966，88：3888～3890.4[2]CoreyEJ，CrouseDN，AndersonJE.Atotalsynthesisofnatural20（S）-camptothecin[J].J.Org.Chem，1975，40：2140～2141.[3]CominsDL，NolanJM.APracticalSix-Step

7、Synthesisof（S）-Camptothecin[J].Org.Lett，2001，3：4255～4257.[4]YabuK，MasumotoS，YamasakiS，etal.SwitchingEnantiofacialSelectivitiesUsingOneChiralSource：CatalyticEnantioselectiveSynthesisoftheKeyIntermediatefor（20S）-CamptothecinFamilyby（S）-Se