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1、迟发性腹泻的机理和防治伊立替康CPT11迟发性腹泻的机1.伊立替康CPT-11的药理机制1.1研究背景（1）喜树碱－珙桐科旱莲属植物喜树提取的生物碱（2）喜树碱抗肿瘤作用的靶点－拓扑异构酶Ⅰ（3）低毒性的衍生物－拓扑替康，伊立替康（4）伊立替康CPT-11由日本研发，1987年开始一期临床试验。（5）大规模Ⅲ期临床试验表明,它是治疗转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准,在全球100多个国家上市,它是美国FDA40多年来继氟尿嘧啶(5-FU)以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001年3月在中国上市。1.3CPT-1
2、1的结构式1.4CPT-11的同分异构体及构效关系CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，在不同的pH值条件下，可发生可逆水解反应，产生不同的异构型偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的活性形式；中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对TopoⅠ没有抑制作用。CPT-11的同分异构体1.5CPT-11的药物代谢（1）CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38SN-38:7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38是主要活性代谢产物，其活性比CPT-11强100～1000倍（2）CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为APC和NPCAPC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]
3、-羰基喜树碱NPC:7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱1.5CPT-11的药物代谢(3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38;(4)NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。(5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G）(6)当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的β-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。(7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主要消除途径。存在药物的肠肝循环。图示:CPT-11及其主要代谢产物2.迟发性腹泻的机理2.1迟发性腹泻定义:给药24h后发生的腹泻。发生时间与给药方案有关3周给药方
4、案：平均为第5天每周给药方案：平均为第11天严重性如果腹泻时间持续5－7天，常可导致致死性脱水和电解质紊乱。影响严重程度的因素迟发性腹泻属剂量限制性毒性一些研究中提出了胆指数(biliaryindex,BI)的概念,定义为CPT-11的AUC乘以SN-38和SN-38G两者AUC的比值。结果表明,发生严重的3～4级腹泻的病人,其BI值远远大于发生0～2级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点测定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的BI值(以有限的采血点),判断病人是否存在发生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。也有研究认为,根据建立的群体模型分析
5、,CPT-11和SN-38G的AUC与腹泻严重程度相关,其中SN-38G的相关性较强。两项研究得到不同的结论可能是因为给药方案不同所致。2.2机理(1)SN-38直接作用于肠粘膜上皮细胞内TopoⅠ，引起DNA双链断裂，细胞死亡，导致肠结构和功能的损害。(2)病理学表现肠壁变薄，伴有空洞形成、血管扩张、炎细胞浸润以及回肠细胞凋亡迹象。小肠绒毛萎缩，肠粘膜损害。通常以结肠、盲肠段损伤更严重。(3)在CPT-11肠毒性中起关键作用的酶细菌β-葡萄糖醛酸酶小肠菌丛通过此酶将SN-38G转化成SN-38细菌β-葡萄糖醛酸酶活性强的肠段如结肠、盲肠往往损伤更严重。3.防治方法3.1针对细菌β-葡萄糖醛
6、酸酶原理：抑制肠道菌丛，降低肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶的活性，降低肠道中SN-38的浓度方法：a)口服新霉素25000IUTidb)口服新霉素25000IU+杆菌肽2500IUTid每周期的第2～5天预防c)半夏泻心汤七味中药：半夏、黄芩、干姜、人参、甘草、黄连和大枣其中的黄芩苷对细菌β-葡萄糖醛酸酶有抑制作用3.2针对羧酸酯酶原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性，减少SN-38在肠道内的生成方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂，目前还只是先导化合物，可能为临床提供新的防治肠毒性的有效药物3.3减少肠道活性代谢物浓度a)提高肠道pH值原理：生理性或更高的
7、pH值，CPT-11和SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条件下，则易形成内酯型方法：口服5mg/ml碳酸氢钠的溶液或碳酸氢钠片剂b)应用吸附剂口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低肠毒性，并且对血浆清除率几乎没有影响3.4抑制肠粘膜前列腺素合成原理：CPT-11治疗可增加结肠环氧合酶(COX)-2和前列腺素PGE2,在结肠的水和电解质平衡方面具有一定作用，而应用特异性COX-2抑制剂塞来考昔可以预防严重腹
