最新药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳.5.18教学讲义ppt课件.ppt

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1、药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳2011.5.18内容介绍新药研发过程中非临床安全性研究的地位全程式安全性评价在药物研发中的应用新药非临床安全性评价的基本原则药物非临床安全性评价研究内容与基本要求毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全毒理学研究局部用药毒性全身用药

2、毒性发现毒理学一般毒性特殊毒性目的安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因总撤出的百分率人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效30动物毒性试验11人体副作用10经济因素5其他5内容介绍新药研发过程中非临床安全性研究的地位全程式安全性评价在药物研发中的应用新药非临床安全性评价的基本原则药物非临床安全性评价研究内容与基本要求毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用全程式药物安全性评价新模式介绍新药发现阶段药物安全性评价新药临床前阶段安全性评价新药临床研究阶段安全性再评价新药上市后安全性再评价药物临床前阶段的安全性评价GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范。提高药品非临床研究的质量；

3、确保实验资料的真实性、完整性和可靠性；提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国家间相互认可；保证人民用药安全，为人类健康服务。全程式新药安全性评价研究新模式内容之二临床前药物安全性评价的主要内容单次给药毒性试验（急性毒性试验）重复给药毒性试验（长期毒性试验）遗传毒性试验生殖毒性试验安全性药理学试验（一般药理学）致癌性试验药物依赖性试验特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等免疫原性试验毒代动力学实验全程式新药安全性评价研究新模式内容之二临床前研究结果评估：利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性）安全范围：（LD50/ED50、

4、LOAEL、NOAEL）同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性）适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和早期可预测性人体相关性：注意量化（毒代暴露量）利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）全程式新药安全性评价研究新模式内容之二新药临床前安全性评价的利弊权衡新药临床安全性再评价的目的临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模型也不能完全复制出人体发生的疾病。临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究寻找解毒药物。部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。特需药品免做临床

5、前安全性评价研究的药物。全程式新药安全性评价研究新模式内容之三药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出现的概率是：在一般动物毒性试验中只占３５％左右；在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％；在Ⅳ期临床试验时出现７０％；到市场销售时全部副作用才陆续出现。新药临床试验安全性评价的局限性全程式新药安全性评价研究新模式内容之三2007年10大药物不良反应事件回顾头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率

6、增加甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应全程式新药安全性评价研究新模式内容之三药物临床安全性再评价主要内容药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动物模型评价药物的毒性作用药物毒性作用机制解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物模型不良反应药物的毒性作用

7、联合用药的作用机制筛选研究解决临床上由于联合用药而发生的不良反应根据新药特点，可在临床阶段提供新药安全性资料致突变试验、致癌性试验和III段生殖试验，一般可以在申报NDA时提供其研究资料全程式新药安全性评价研究新模式内容之三新药临床阶段安全性评价利弊权衡评估临床已出现的毒性，和毒性特点以及监测、防治措施。确定进一步临床和剂量选择方案提供重要信息。综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药方案综合比较新药与已