最新利伐沙班的研发与临床应用教学讲义ppt课件.ppt

《最新利伐沙班的研发与临床应用教学讲义ppt课件.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、利伐沙班的研发与临床应用利伐沙班的研发过程血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病DVTPE卒中ACSDVT:深静脉血栓形成；PE:肺栓塞；ACS:急性冠脉综合征血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂达比加群直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanXa因子抗凝治疗的主要靶点X利伐沙班的化合物研发历程Roehrigetal，2005;Perzbornetal，20111998Bayer公司分子库筛选了200,000种化合物将5种主导化合物确定

2、为改良的起点1999临床前研究化学结构优化发现利伐沙班体外和体内动物模型利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–21健康志愿者中的单次给药0利伐沙班血浆浓度（µg/L）050100150200300250410141824时间（小时）202216128621.25mg利伐沙班（n=8）5mg利伐沙班（n=6）10mg利伐沙班（n=8）80mg利伐沙班（n=6）40mg利伐沙班（n=8）20mg利伐沙班（n=7）年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响

3、DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-226.年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性Cmax在体重≤50kg的个体中的变化无临床相关性05101520251.01.21.41.61.8PT延长(相对于基线的变化)时间(小时)年轻女性n=6老年女性n=6年轻男性n=5老年男性n=6安慰剂(女性)n=4安慰剂(男性)n=5时间(小时)体重70-80kg(n=12)体重≤50kg(n=12)体重>120kg(n=12)020406080100120

4、140160180024681012141618202224利伐沙班血浆浓度(µg/l)血浆浓度(µg/l)(几何平均值)基线后的时间(小时)0510152025050100150200250300年轻女性n=6老年女性n=6年轻男性n=6老年男性n=6HalabiAetal.Blood2006;108(11):Abstract913;Kubitzaetal.BrJClinPharmacol.2010;70(5):703-712.HalabiAetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-M-635

5、.拜瑞妥血药浓度(µg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)利伐沙班10 mg时间(小时)轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响时间(小时)拜瑞妥血浆浓度(µg/mL)04812162024050100150200250健康对照(CrCL≥80ml/min)轻度肾功能损害(CrCL50–79ml/min)中度肾功能损害(CrCL30–49ml/min)重度肾功能损害(CrCL<30ml/min)利伐沙班10 mg中国人群的药理学特性与

6、全球结果一致待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。Zhaox,etal.BrJClinPharmacol.2009Jul;68(1):77-88利伐沙班10mg单剂量中国受试者(n=8)白种人受试者(n=8)BMI(kg/m-2)20.924.9时间内药时曲线下面积(μgh-1I-1)10221020峰浓度(μgI-1)143.2141达峰时间(h)2.252.00半衰期(h)7.579.07表观清除率(lh-1)9.789.8表观分布容积(lkg-1)1.841.49较基线Xa因子活性抑制

7、最大程度(%)4033较基线凝血酶原时间延长倍数1.41.3较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数1.31.3利伐沙班获多个权威临床指南推荐Circulation.2014;130:2071-2104。Chest2012;141;e278S-e325S.Chest2012;141;e419S-e494S.EuropeanHeartJournal，doi:10.1093/eurheartj/ehs253.中华骨科杂志2009年第29卷第6期第602-604页。中华内科杂志2012年第51卷第11期第916-921页。中华普通外科杂志

8、，2012年第27卷第7期第605-6-7页。中华神经科杂志2015年第48卷第4期第258-273页中华医学会骨科学分会《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》中华医学会心血管病学分会《房颤抗凝治疗中国专家共识2012》中华医学会外科学分会血管外科学组《深静脉血栓形成的诊断