最新抗菌药物 基因工程.-药学医学精品资料.ppt

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1、最新抗菌药物基因工程.-药学医学精品资料机体-细菌-抗菌药之间的关系2抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。3首次接触效应与后效应首次接触效应（firstexposeeffect）指抗菌药物在

2、初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应7抗菌药作用机制8抗菌药主要作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜的通透性3.抑制蛋白质的合成4.影响核酸和叶酸代谢9细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因2.耐药性的种类3.耐药的机制4.耐药基因的转移方式5.多重耐药的产生与对策101.细菌耐药性产生的

3、原因*天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质*人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。112.耐药性的种类固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。获得性耐药（acquiredresistance）获得性耐药是细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素

4、耐药。12耐药的机制⑴产生灭活酶⑵抗菌药物作用靶位改变⑶改变细菌外膜通透性⑷影响主动流出系统13（1）产生灭活酶:使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。①β-内酰胺酶*由染色体或质粒介导。*对β-内酰胺类抗生素耐药，使β-内酰胺环裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。14②氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。③其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生酯酶灭活大环内酯类抗生

5、素。金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。15（2）抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与之结合，导致抗菌失败。细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。靶蛋白数量的增加，即使药物存在时仍能有足够量的靶蛋白维持细菌的正常功能与形态16（3）改变细菌外膜通透性很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。在铜绿假单

6、胞菌还存在特异的OprD蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。17（4）影响主动流出系统某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称为主动流出系统。流出系统主要由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白、外膜蛋白。外膜蛋白类似于通道蛋白，附加蛋白起桥梁作用，转运子起泵的作用。18耐药基因的转移方式突变（mutation）：*对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或能力降低。*突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。*喹诺

7、酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。19耐药基因的转移方式转导（transduction）：*由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。*药物耐受基因将此特点传递给后代。20耐药基因的转移方式转化（transformation）：*细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变。*肺炎球菌耐青霉素的分子基础