最新多态性与结核易感性研究课件PPT.ppt

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1、多态性与结核易感性研究前言----启示2003年:SARS的启示1.诊断性研究特异性--正常人群敏感性—患者-1例-山东省胸科医院2.失败的教训:易感性研究HLA与SARS患者易感性研究求助×合作×建议×3.2003年12月,其他实验室工作发表前言----框架山东省胸科医院防治网络学会研究中心领头羊作用(多中心合作,资源共享平台)国际合作国内合作区域合作结核病易感人群-3需要说明的问题?为什么存在结核病高发区和低发区?在结核病高发区和低发区中,社会经济发展的状况差别?不同区域之间的差别?同一民族不同群体差别?不同种族之

2、间的差别?上述群体的遗传学背景有无差别?结核病易感人群-4需要说明的问题?卡介苗预防接种者都不发病吗?已感染者发病的年龄有关吗?感染者和已感染者发病的性别有关吗?已感染者进行预防治疗后都不发病吗?上述群体的遗传学背景有无差别?免疫学基本问题-1-抗原识别抗原识别(APC细胞)与MHC(HLA)分子结合形成抗原肽－MHC复合物再提呈给T细胞形成抗原肽－MHC—TCR三元体结构免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-11.T细胞的活化增殖T细胞的完全活化并增殖分化为效应细胞需要两个独立且有协同作用的信号，即双信号作用。第一信

3、号通过TCR传提，由抗原自身提供（即抗原识别），即TCR与抗原肽-MHC分子复合物结合，第一信号决定免疫应答的抗原特异性免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-2第二信号则来自APC上的共刺激分子（co-stimulatorymolecule），共刺激分子与T细胞表面的相应受体结合，为T细胞的活化增殖提供共刺激信号，第二信号是非抗原特异性的仅有第一信号而缺乏共刺激信号，T细胞则不能被激活，因此，共刺激分子提供的第二信号在T细胞活化上发挥了重要作用免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-3APC上的B7分子，包括B7-1（C

4、D80）和B7-2（CD86）分子，被认为是一类重要的共刺激分子，它们与T细胞上相应的受体分子CD28相结合，经CD28转导活化信号，增强T细胞对抗原应答，由B7/CD28发出第二信号，增强细胞因子（如IL-2）基因的转录及其mRNA的稳定性，而使T细胞增殖。若阻断B7/CD28信号通路，可诱导抗原特异性免疫耐受免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-4CD40与其配体CD40L(CD154)也是一对共刺激分子，表达于DC上的CD40一方面通过与T细胞上的CD40L结合,共刺激T细胞使之活化，另一方面T细胞上的CD40L

5、通过与CD40结合而给DC提供刺激信号，促进其成熟，使其MHC分子、辅助刺激分子和粘附分子的表达明显增强，继而促进T细胞的活化T细胞上CD40L与DC上CD40的交联还能促进IFN-γ的分泌和T细胞增殖。免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-5近年来有学者提出了T细胞活化的三信号学说，即各种激活的免疫细胞分泌细胞因子(cytokine,CK)如IL-2等与其相应受体(IL-2R)特异性结合，为T细胞的后续激活提供了第三信号免疫学基本问题-2-B细胞的活化增殖-1B细胞的活化过程与T细胞相似，主要区别在于：①B细胞由B细

6、胞受体（BCR）识别特异性抗原，T细胞由TCR识别特异性抗原②B细胞转导信号的分子是Igα/Igβ，T细胞转导信号的分子是CD3③在B细胞，酪氨酸活化基序（ITAM）磷酸化后第一个被募集的酪氨酸激酶是SyK，而在T细胞是ZAP-70④在B细胞，鸟苷酸交换因子（GEFs）激活的小G蛋白质是Ras和Rac，而在T细胞则仅为Ras⑤在B细胞有B细胞特异转录因子如B细胞特异激活蛋白质（BSAP），而在T细胞则有T细胞特异转录因子（NFAT）免疫学基本问题-2-B细胞的活化增殖-2B细胞的增殖分化涉及到许多细胞因子，其中绝大多数

7、是由Th2细胞分泌的。APC把抗原（天然抗原或抗原-抗体复合物）提呈给静息B细胞的同时，也分泌IL-1，作用于B细胞。活化B细胞mIgD消失，胞膜表达一些新的细胞因子受体，如B细胞生长因子（BCGF）、IL-2和IL-5的受体。B细胞增殖中又表达IL-6、IL-10及IFN-γ等细胞因子受体。最后B细胞分化为分泌不同Ig的浆细胞。在B细胞活化、增殖与分化过程中，均需Th细胞的辅助免疫学基本问题-3-免疫应答免疫应答反应涉及多种效应细胞和分子，主要可以归纳为以下三种机制:1.CD4+Th1细胞介导的炎症反应2.CD8+C

8、TL介导的细胞毒效应3.抗体介导的体液免疫反应免疫学基本问题-4-免疫耐受免疫耐受（immunologicaltolerance）是免疫系统对特定抗原产生的非损害性的免疫反应，并保护机体免受同样抗原再次刺激时所致的损害。是免疫应答反应的一种特殊形式，其有别于免疫抑制疗法和遗传缺陷所造成的非特异性免疫抑制、低下或缺陷。DCs细胞顺气