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1、结核病人体易感性研究概况人类结核病概述(TB)结核病人体易感性分子机制候选基因相关性研究研究例子:Toll样受体(TLRS)与结核病人体易感性相关性研究Take-home信息参考文献结核病–空气传播疾病结核病史RobertKoch4,000前–结核病人300年前–白色瘟疫18821998年结核病:今天事实:全球1/3人口感染结核菌1,400万慢性结核病人每年增加800万新发结核病人，200万死于结核病。挑战:贫穷,艾滋病,耐药结核病,城市化,全球化,政治稳定JAMA1995结核病:多因素所致疾病细菌方面：毒力传播力耐药性
2、宿主方面：易感性免疫水平HIV并发感染,衰老社会环境方面：贫穷,治疗可及性,城市化,政治稳定医疗结局结核病潜在感染结核病死亡(无症状)(肺内,肺外)人体遗传因素在结核病易感性方面 发挥关键作用个体感染后:10%-结核病90%-潜在结核病感染(LTBI)家族性单卵双生相比双卵双生双胞胎有更高结核病发生可能种族相关因素:非裔美国人相比欧裔美国人有更高危险性罹患结核病。性别相关因素:男性比女性更易感结核病。人类基因组个体间遗传变异 导致不同结核病遗传易感性人类基因组30亿bpAC10%基因发生变异蛋白结构蛋白功能(交互作用)表
3、型(易感性)基因多态和基因型基因型纯合子C/C杂合子C/T纯合子T/TThreetypesofgeneticvariants(SNP)人体对结核菌的免疫反应-细胞介导免疫结核菌巨噬细胞TLRs和人体结核病易感性候选基因相关性研究例子研究设计和方法学:人群为基础的病例对照研究家系为基础的TDTToll样受体(TLRs)在结核菌人体非特异性免疫中起主要作用Tuberculosis2005研究假设TLR1，2，4，6，10基因的有义多态性，改变氨基酸的表达，引起功能变化，造成人体对于结核病易感性的改变（增加或者减少）。TLR基
4、因的常见和罕见多态性与结核病的人体易感性有关。TLR基因簇和蛋白TLR10TLR1TLR6TLR2外显子(蓝色)和编码区(红色)第4号染色体TLR>54kb基因机构蛋白结构信号区(17-30aa)细胞外区(556-607aa)跨膜区(30aa)细胞内区(178-184aa)方法候选基因相关性研究成人人群为基础的病例对照研究基于儿童结核病人群的家系传递不平衡研究(TDT)等位株A等位株B成人人群为基础的病例对照研究χ2检验适合比值比小的情况受人种结构的影响.病例组对照组家系为基础的TDT试验50%ParentsOffspr
5、ingwithTBInformativeFamily父母子代结核病人无效假设：可能性相同传递不平衡研究家系为基础的TDT试验病例对照研究vs.TDT病例对照研究TDT1.遗传不相关的对照1.家系内对照2.非常敏感2.一般敏感3.受到人群分层的影响3.不收到人口结构影响需要对人种进行分层4.更实用4.发现病人困难补充策略人群为基础的病例对照研究(一线方法)+家系为基础的方法(二线方法)研究对象病例339180375166815病例(n=894)(n=99)对照1941101143213630父母(n=418)(n=198)
6、候选基因(TLRs)相关性研究成人病例对照研究儿童TDT研究黑种人白种人墨西哥裔黑种人墨西哥裔其他1,312297高通量测序全编码基因区测序:TLR1,2,4,6,10基因12.7kb，1,312个体，16.7MB双盲人工和机器自动筛选基因变异结果和分析1,312人中TLR1,2,4,6,10外显子全基因再测序三个种族人群的126NSPs分布(19%)(17%)(63%)(42%)TLR1,2,4,6,10的有义多态性非裔美国人是发生TLR6-TLR1-TLR10基因罕见NSPs的主要人群。TLR1-TLR6-TLR10
7、基因上 的常见变异增加了结核病人体易感性TLR1-N248S和TLR1-S602I白种人和黑种人互补等位基因频率双位点分析:黑种人:OR=2.68,P<0.001白种人:OR=1.75,P=0.007家系为基础的TDT分析N248SandS602I在儿童结核病人家系中的TDT分析传递非传递TLR6基因变异改变了NF-κB信号传导Dualluciferasereporterassays*P<0.01;**P<0.001TakeHome信息全外显子再测序揭示Toll样受体变异与结核病易感性有关人群为基础的病例对照研究和家系为
8、基础的TDT的联合研究方法是疾病人体易感性研究的实用可靠方法。结核病是多因素导致的疾病。人类结核病易感性是多基因作用，可能包含很多未知的基因。Future1.病例对照研究:对照选择–潜在结核菌感染(QuantiFeronTBGold,T-Spot)2.遗传同源性研究人群3.儿童结核病(原发性)和成人结核病(继发性)4
