双相障碍的遗传易感性研究进展

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1、双相障碍的遗传易感性研究进展【摘要】双相障碍(BP)为复杂的多基因遗传性疾病。随着分子生物学技术和遗传学数据分析方法的进步，关于BP易感基因方面的研究也取得了一定的进展。本文就近年来国内、外关于BP遗传易感性的研究方法和一些研究结果作一综述。【关键词】双相障碍易感基因双相障碍(Bipolardisorder，BP)又称双相情感障碍，是指在疾病过程中既有躁狂发作又有抑郁发作的一类心境障碍。家系、双生子以及寄养子研究表明，遗传因素在该病的发病过程中起着重要作用，其机理涉及多基因的相互共同作用及环境因素［1］。随着分子生物学技术和遗传学数据分析方法的进步，BP的分子遗传学研究已

2、进入到一个新的发展时期。本文就近年来国内、外关于BP遗传易感性的研究方法和一些研究结果作一综述。1BP分子遗传学研究的基本方法BP的分子遗传学研究方法主要包括定位克隆法和候选基因法。定位克隆法对大样本量的BP家系或同胞进行全基因组扫描，通过遗传连锁分析将BP相关基因位点定位到某一染色体区域内，采用定位候选克隆策略最终识别出BP的易感基因。全基因组扫描通常会受到样本含量和表型异质性的限制，近年来多采用荟萃分析来克服这一困难。采用候选基因法通常已经获得某些证据说明某基因与BP存在关联，在此基础上直接研究与BP假说有关的候选基因与疾病的关系，主要分析这些候选基因在正常群体和患病

3、群体之间的等位基因和基因型频率的差异。其常用的分析方法是关联研究。关联研究的检出率较连锁分析高，检出距离也较连锁分析准确。因此，在BP等复杂疾病易感基因的研究中，关联研究比连锁分析更具优势。一般多将二者配合使用，这样效果更佳。BP分子遗传学研究结果1连锁分析自1993年对BP进行全基因组扫描以来，已发现多个染色体区域与BP有关。Badner等［2］通过荟萃分析发现，13q32和22q12_13区域存在BP的易感位点。Sequardo等［3］也对18个基因组扫描结果进行了荟萃分析，没有发现某个区域达到了基因组范围的统计学意义，但是，却支持9p21_22、10q11_22和

4、14q24_32与BP存在连锁关系。Hayden等［4］研究指出，与BP相关的连锁区域还包括2p、4p、4q、6q、8q、11p、12q、16p、16q、18p、18q、21q和Xq。有人将英国和爱尔兰的资料结合分析发现9p21和10p14_21区域与BP存在连锁关系，这与Sequardo等荟萃分析的结果相吻合。另外，还有学者将西班牙、罗马尼亚和保加利亚几个国家的资料结合分析也发现4q31和6q24存在BP的连锁区域。最大的联合研究是McQueen等［5］将11项基因组范围连锁扫描结果进行综合分析，这项研究涉及1?067个家系的共5?179个样本，结果充分表明6q和8q与

5、BP存在连锁关系。全基因组扫描结果很少得到重复，这表明BP并非某个单一基因位点所致，很可能是多个易感区域的微效作用以非孟德尔的遗传方式参与了BP的发病。大多数研究BP遗传学的学者认为，BP是多基因相互共同作用，加上环境因素共同作用所致［6］。2关联研究21G72/G30G72/G30这两个基因起初是在对精神分裂症(SP)进行连锁分析时发现的，二者相互重叠位于13号染色体，最有可能作为BP的易感基因。G72后来被重命名为D_氨基酸氧化酶激活剂(DAOA)，其基因产物能激活D_氨基酸氧化酶，从而氧化D_丝氨酸，D_丝氨酸再激活N_甲基_D_天冬氨酸受体。多项研究表明，G

6、72/G30的变异与BP存在关联。研究表明，G72/G30与SP存在关联，所以G72/G30被认为是BP和SP的重叠基因［7］。Williams等［8］通过对SP和BP大样本的病例_对照研究，发现G72/G30并不增加SP和重性精神病的易感性，但是这一基因复合体的变异对处于BP/SP边界的患者确实影响情感障碍的发作。因此相对于SP而言，G72/G30可能与情感障碍更具相关性。22脑源性神经营养因子(Brain_derivedneurotropicfactor，BDNF)BDNF基因是一个功能性候选基因，位于11p13。它是神经营养因子家族中的一个重要成员，参与神经元的

7、生长、分化和突触连接与神经元的修复。这些过程均与情感障碍的突触可塑性假说有关。BDNF基因的研究主要涉及Val66Met多态性和BDNF_LCPR(BDNF_linkedcomplexpolymorphicregion)多态性。Sklar等［9］检测了136个核心家系的76个候选基因，发现BDNF基因与BP存在关联。Sen等［10］发现Val66Met多态性与神经过敏(与抑郁症有关的一种人格特质)存在关联。然而，这些结果在亚洲人群中却没有得到重复。在对高加索BP患者进行病例_对照研究中，总体没有发现等位基因或基因型的关联，但却