多态性与结核易感性研究.ppt

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1、多态性与结核易感性研究山东大学济南市中心医院汪运山前言----启示2003年:SARS的启示1.诊断性研究特异性--正常人群敏感性—患者-1例-山东省胸科医院2.失败的教训:易感性研究HLA与SARS患者易感性研究求助×合作×建议×3.2003年12月,其他实验室工作发表前言----框架山东省胸科医院防治网络学会研究中心领头羊作用(多中心合作,资源共享平台)国际合作国内合作区域合作前言----可能的原则防治结核病的有效措施是必须遵守早期、联合、适量、规律、全程的用药原则预防为主哪些人学要预防(卡介苗和药物)?防治结合治疗的同时防止成为新的传染源?重

2、在五早:早预防卡介苗预防接种,高发区?早切断早发现早诊断早治疗遵循五项原则结核病易感人群-1结核病易感人群有哪些?结核病密切接触者长期使用皮质激素免疫抑制剂及细胞毒素药物的治疗者糖尿病患者HIV患者经常接触粉尘者过度劳累及营养不良者等等结核病易感人群-2需要说明的问题?为什么同时接触传染源,有些人感染/有些人不感染?在感染的人群中,为什么有些人发病/有些人不发病?在发病的人群中,为什么有症状或轻重的区别?在同样治疗的情况下,为什么有效果的差别?上述群体的遗传学背景有无差别?结核病易感人群-3需要说明的问题?为什么存在结核病高发区和低发区?在结核病高

3、发区和低发区中,社会经济发展的状况差别?不同区域之间的差别?同一民族不同群体差别?不同种族之间的差别?上述群体的遗传学背景有无差别?结核病易感人群-4需要说明的问题?卡介苗预防接种者都不发病吗?已感染者发病的年龄有关吗?感染者和已感染者发病的性别有关吗?已感染者进行预防治疗后都不发病吗?上述群体的遗传学背景有无差别?免疫学基本问题-1-抗原识别抗原识别(APC细胞)与MHC(HLA)分子结合形成抗原肽－MHC复合物再提呈给T细胞形成抗原肽－MHC—TCR三元体结构免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-11.T细胞的活化增殖T细胞的完全活化并增殖分化

4、为效应细胞需要两个独立且有协同作用的信号，即双信号作用。第一信号通过TCR传提，由抗原自身提供（即抗原识别），即TCR与抗原肽-MHC分子复合物结合，第一信号决定免疫应答的抗原特异性免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-2第二信号则来自APC上的共刺激分子（co-stimulatorymolecule），共刺激分子与T细胞表面的相应受体结合，为T细胞的活化增殖提供共刺激信号，第二信号是非抗原特异性的仅有第一信号而缺乏共刺激信号，T细胞则不能被激活，因此，共刺激分子提供的第二信号在T细胞活化上发挥了重要作用免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-3AP

5、C上的B7分子，包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86）分子，被认为是一类重要的共刺激分子，它们与T细胞上相应的受体分子CD28相结合，经CD28转导活化信号，增强T细胞对抗原应答，由B7/CD28发出第二信号，增强细胞因子（如IL-2）基因的转录及其mRNA的稳定性，而使T细胞增殖。若阻断B7/CD28信号通路，可诱导抗原特异性免疫耐受免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-4CD40与其配体CD40L(CD154)也是一对共刺激分子，表达于DC上的CD40一方面通过与T细胞上的CD40L结合,共刺激T细胞使之活化，另一方面T细胞上的CD40

6、L通过与CD40结合而给DC提供刺激信号，促进其成熟，使其MHC分子、辅助刺激分子和粘附分子的表达明显增强，继而促进T细胞的活化T细胞上CD40L与DC上CD40的交联还能促进IFN-γ的分泌和T细胞增殖。免疫学基本问题-2-T细胞的活化增殖-5近年来有学者提出了T细胞活化的三信号学说，即各种激活的免疫细胞分泌细胞因子(cytokine,CK)如IL-2等与其相应受体(IL-2R)特异性结合，为T细胞的后续激活提供了第三信号免疫学基本问题-2-B细胞的活化增殖-1B细胞的活化过程与T细胞相似，主要区别在于：①B细胞由B细胞受体（BCR）识别特异性抗

7、原，T细胞由TCR识别特异性抗原②B细胞转导信号的分子是Igα/Igβ，T细胞转导信号的分子是CD3③在B细胞，酪氨酸活化基序（ITAM）磷酸化后第一个被募集的酪氨酸激酶是SyK，而在T细胞是ZAP-70④在B细胞，鸟苷酸交换因子（GEFs）激活的小G蛋白质是Ras和Rac，而在T细胞则仅为Ras⑤在B细胞有B细胞特异转录因子如B细胞特异激活蛋白质（BSAP），而在T细胞则有T细胞特异转录因子（NFAT）免疫学基本问题-2-B细胞的活化增殖-2B细胞的增殖分化涉及到许多细胞因子，其中绝大多数是由Th2细胞分泌的。APC把抗原（天然抗原或抗原-抗体复

8、合物）提呈给静息B细胞的同时，也分泌IL-1，作用于B细胞。活化B细胞mIgD消失，胞膜表达一些新的细胞因子受体，如B细胞