最新Rho激酶抑制剂在神经系统的临床应用-药学医学精品资料.ppt

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1、最新Rho激酶抑制剂在神经系统的临床应用-药学医学精品资料Rho基因与Rho蛋白1985年发现属于Ras超家族：有许多共同特征Rashomologous的缩写小的GTP酶两种存在形态Rho-GDPRho-GTPRho家族成员及其底物Rho家族成员（Subfamily）RhoA、RhoB、RhoC、Cdc42、TC10、TCL、Chp、Wrch-1、Rac1、Rac2、Rac3、RhoG、Rac1b、Rnd1、Rnd2、Rnd3/RhoE、RhoD、Rif、RhoH/TTFRhoB、TB1、RhoBTB2、Miro-1底物（效应因子）RhoKinas

2、e、mDia、PRK1/2PKN、Rhoteckin、Rhophillin、Kinectin、CitronKinase、MBS、p76RBE、PKCepsilon、DBltranscriptionfactor神经系统疾病脑血管痉挛（SAH,介入术中等）脑脊髓外伤炎性脱髓鞘神经元凋亡神经生长受抑AD神经痛研究发现抑制Rho激酶可使脑梗死体积减小、程度明显减轻脊髓损伤减轻神经再生增加痉挛的血管扩张组织炎性反应减轻动脉粥样硬化形成受阻和逆转心肌梗死减轻对脱髓鞘疾病、AD、神经痛均有抑制作用抑制肝、肾纤维化…………在胚胎阶段敲除Rho激酶基因，小鼠仍能发育

3、成熟，保持健康，繁殖能力更强。Rho激酶的主要致病机制ROK使平滑肌痉挛机制PiMLCMLC舒张收缩MLC激酶MLCPhRho激酶(-)底物底物RhoKinaseATPMLCPhMLCPhRho激酶抑制MLCPh活性的机制ROK其它致病机制（途径尚不清楚）促进炎性因子分泌参加炎性因子损害过程促进细胞凋亡使神经突触崩解血管平滑肌细胞增殖纤维增生，导致硬化RhoRhokinase细胞骨架蛋白花生四烯酸吸烟高血糖细胞吞噬可收缩细胞非收缩细胞(+)(+)(+)(+)(+)炎性因子分泌炎细胞募集炎性损伤平滑肌痉挛括约肌张力过强平滑肌细胞增生细胞变形细胞移动其

4、它病理途径骨架降解突起降解细胞凋亡纤维增生代谢综合症(+)PAI-1eNOS动脉粥样硬化内皮细胞癌症转移MLC,actin,cofilin,Na/Hexchangeprotein,adducin,ezrin/radixin/moesinfamailyproteins,etcRho激酶抑制剂不同的Rho激酶抑制剂的对各种激酶的抑制情况〔IC50(μM)〕激酶HA-1077H-1152PY-27632ROK0.1580.01200.162AuroraA1000.745>100GSK3α>10060.750.0AMPK100100>100IKKα100>

5、100>100CK2>100>100>100Erk1>100>100>100P38α>100100>100JNK1α1>100>100>100MKK410016.9>100Abl>1007.77>100Src>1003.06>100EGFR>10050.0100ROK抑制剂作用机制ROK抑制剂作用机制一、舒张痉挛的血管，改善循环二、抗炎作用抑制白细胞及巨噬细胞移动、变形、浸润、吞噬功能抑制炎性因子的释放（TGF、NFκB、α-TNF、IL-17及IFN-gamma）阻断炎性因子的作用途径三、其它eNOS活性增加，NO合成增多下调纤溶酶原激活剂抑制物

6、PAI-1的表达抑制平滑肌增生、移行ROK抑制剂可预防和治疗的疾病谱心血管系统：心肌缺血，心肌肥厚冠状动脉痉挛，高血压，动脉粥样硬化肾脏疾病：防治高血压引起的肾小球硬化，肾小球肾炎呼吸系统：肺动脉高压，支气管哮喘糖尿病：及其并发症神经系统脑血管痉挛SAH继发血管痉挛支架术中血管痉挛顽固性脑血管痉挛脑脊髓外伤外伤后脑脊髓继发性机制：包括血管事件如出血和缺血、坏死、调亡、炎性反应等。损伤部位及其周围存在大量的神经生长抑制因子（NOGO-A、MAG、Omgp），持续相当长时间，通过激活ROK,使神经生长不可逆性的停止。啮齿类动物的脊髓外伤模型及人脑外伤后

7、尸检研究显示，脑脊髓外伤诱导损伤部位RhoA、RhoB（人）或ROCKI、ROCKII（大鼠）表达增高，同时其活性也显著增高。无论在脑脊髓外伤的急性期或者恢复期，选择ROK抑制剂作为治疗方法均是可能有效的动物实验显示：应用ROK抑制剂，局部、全身、单一或持续给药几周（盐酸法舒地尔或Y-27632）可显著改善小鼠及大鼠脑脊髓外伤的神经功能恢复，其效果显著优于常规药物甲基强的松龙。ROK抑制剂不仅增强损伤部位神经纤维生长，减少白细胞浸润，而且表现出神经保护作用，可使脊髓血流正常化，组织损伤减轻及软化灶明显减小。炎性及脱髓鞘疾病包括多发性硬化、急慢性脱髓

8、鞘脑病和神经病、急性脊髓炎、面神经炎等主要病理机制：白细胞移动、浸润，导致脱髓鞘、神经轴突的损伤或丧失（后遗症基础）口服F