第11章__萘普生的生产工艺原理

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1、萘普生的生产工艺目录产品概述药理作用生产工艺原理已有合成路线最佳合成路线制备方法参考文献小结萘普生简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺素合成的作用。作用：具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。性状：白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。熔点：153～158℃。本品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。约95％自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎

2、炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。药理作用萘普生的生产工艺原理以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料合成路线5条以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线2条其中：以2-甲氧基萘为原料的合成路线2条不对称合成2条合成路线及其选择一、萘普生的合成路线（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成

3、法工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。2、氰乙酸乙酯缩合法优点：原料易得，缺点：步骤长，反应操作繁琐收率较低。3、腈醇法缺点：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒4、二氯卡宾法优点：所用原料较便宜。缺点：二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。5、羰基加成法优点：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好本法曾在布洛芬（11-2）合成工艺路线改进中得了极大成功。以异丁苯为原料经乙酰化、还原、羰基加成三步即可制得布洛芬（11

4、-2）。其原子经济性达到77.44%，BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线1、直接重排法2、a-卤代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。优点：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法优点：本法路线简捷。缺点：有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多以D

5、arzens法和α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成评价：L-酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。2、不对称催化合成（1）不对称化国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离困难，并且1.37×10KPa的高压也大大限制了其推广应用。（2）不对称的甲酰化缺点：氢甲酰化的区域选择性差，中间体醛需经液相色谱分离。小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点

6、。因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生的最佳选择根据综合分析,我们决定采用S-萘普生的不对称合成方法：实验部分1.1试剂6-甲氧基-2-丙酰基萘和（2R,3R）-酒石酸二甲酯自制，其他试剂和溶剂均为化学纯1.22-乙基-2-（6-甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧杂环戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（Ⅲ）的合成在干燥的三颈瓶上，装上分水器、回流冷凝管，温度计，加入6-甲氧基-2-丙酰基萘（10.7g0.05mol)、（2R,3R)-酒石酸二甲酯(12.5g0.07mol)、甲苯（40ml)和Y型分子筛（1.0g)回流至分水器留物，残留物用

7、无水甲醇重结晶，得白色晶体Ⅲ(15.7g84%),mp73-74℃1.32-（1S-溴乙基）-2-（5-溴-6甲氧基-2-萘基）-1,3-二氧杂环戊烷-（4R,5R)-二羧酸二甲酯（Ⅳ）的合成在干燥的三颈瓶上，装上带有干燥管的有害气体吸收装置、恒压滴液漏斗，加入Ⅲ（11.2g0.03mol)和四氯化碳（60ml）于10-15℃用磁力搅拌器搅拌溶解，在恒压漏斗中加入（3.2ml0.063mol)和四氯化碳（10ml)的混合液，然后一边搅拌反应液，一边滴加溴液，控制滴溴加速度，约1h滴完，继续搅拌20min,停止反应，将反应液倒入搅拌的10%碳酸钠溶液(30ml）中，

8、分出有机层