全新作用机制抗抑郁药agoraelatine

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1、维普资讯http://www.cqvip.com世·界·临·床·药·物W0RLDCLINICALDRUGS坌颓作用栅制晌抗i(II~B药agomelatine，_一裔篱介燕：副主任医师，在读硕士究生，主要研究方向为临床申科疾病。褪黑素类似物agomelatiRe，既是首个褪黑素受体激动剂，也是5一羟色胺2C(5．HT。)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。agomelatine；褪黑素类似物；抗抑郁药‘个褪黑素

2、受体激动剂agomelatine(Valdoxan)为褪黑素类似物，它同B-,tt~是5-羟色胺2C(5-HT。)受体拮抗剂。褪黑素与其受体MT，和MT，的亲和力分别为8．85X10’及2．63X10’，本品与其相似，对克隆的人褪黑素受体MT，和MT2也有高度的亲和力(，(i分别为6．15X10’及2．68X10’)。此外，体外和体内试验显示，本品对5．HT2也具有中度亲和力(，C0=2．7X10。。g／mo1)。临床研究表明，本品对抑郁症患者有较好的疗效，且不良反应非常少。本品由Servier公司开发研制，目前

3、在注册上市前阶段。作用机制本品抗抑郁的确切机制目前尚未明确。本品能阻断5一HT。受体，然而单纯的5-HT。受体阻断剂并无抗抑郁作用。动物试验显示褪黑素也有少量743I维普资讯http://www.cqvip.com世·界·临·床·药·物2007Vo1．28No．12W，RLDCLJNJCALDRUGS的抗抑郁作用，并有研究发现应激与褪黑素分泌有关，诱导的食糖量减少，其效应呈剂量依赖性；以同等剂量但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。给药(10mg／kg腹腔注射)时本品作用强度和持续时间与另有研究[1】表明，本品

4、抗抑郁的机制可能与增加海丙咪嗪或氟西汀相似。针对大鼠强迫游泳的另一项抑郁马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色动物模型试验罔提示，单次或13日内持续给予本品均能的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死减少模型鼠的不动时间；持续给药时本品能显示出剂量亡，结果发现，本品长期(3周)给药可增加海马腹侧齿依赖性的抗抑郁效应。习得性无助模型试验[6】提示，连状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有续5日给予模型鼠本品一日1次10mg／kg，能改善其回避关。但在急性或亚急性给药时(4小时或1周)未见类

5、似情学习的缺陷，这一效应与丙眯嗪相似。3项有关焦虑的况。继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生动物模型试验[7】提示，早晚给予本品(10～75mg／kg)可及神经元再生，表明本品可不同程度地增加海马的神经增加动物在高架十字迷宫试验~Vogel饮水冲突致焦虑再生，从而产生新的颗粒细胞。模型试验中的反应性，而晚问给予同等剂量的褪黑素仅抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律可增加动物张臂探索，对Vogel试验无反应；条件，陛超的改变，多导睡眠图常表现为慢波睡~E(sws)减少、快声发声试验显示，模型动物早晚给

6、予本品可改善焦虑症速眼动睡I~E(REM)密度增加或潜伏期减少、6睡眠比例状而褪黑素无类似效果。这些结果均提示本品具有抗焦下降等。多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选虑效应。另一项动物强迫游泳试验[8】的结果显示本品可择，陛5．HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用，加强地西泮的抗焦虑作用。但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。具有5一HT受体阻断作用的某些药物如米安舍林(mianserine)、米氮平临床疗效等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用，但其H阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。本品具有独特

7、的药理机制多项临床研究证实本品具有明显的抗抑郁作用，即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结且起效较快，对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗构增进睡眠。效。2002年L6o等[引进行的一项为期8周的国际多中心动物试验安慰剂对照研究，比较了固定剂量本品与帕罗西汀的疗效。符合美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-大量动物试验证明本品具有抗抑郁、抗焦虑及调IV)抑郁障碍(MDD)诊断标准的711例患者入组该研究，整睡眠周期循环节律的作用。患者年龄18-65岁。患者在使用安慰剂1周后(以排除快由于本品与褪黑素

8、的关系，人们很早便开始注意速安慰剂起效者)分别接受本品一日1、5或25mg，或到其具有的调节动物昼夜周期作用。啮齿类动物注射本帕罗西汀一日20mg~继续接受安慰剂治疗。这些患者品，可减轻其时差反应[2】。之后研究发现本品还具有抗治疗前汉密顿抑郁量表(HAMD)评分和蒙哥马利抑郁量抑郁、抗焦虑作用，如转基因鼠动物模型试验[3提示，表(MADRS)评分分别为27．4~EI31