雷公藤内酯醇和其衍生物药理作用探究进展

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1、雷公藤内酯醇和其衍生物药理作用探究进展　　摘要：药用植物雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、抗生育等多重功效。其主要活性成分之一——雷公藤内酯醇可通过靶向转录因子、激酶或抑制泛素/蛋白酶体等机制发挥抑制细胞增殖和促肿瘤细胞凋亡等抗肿瘤作用，但毒性高、水溶性差限制了其应用。雷公藤内酯醇低毒高效的水溶性衍生物LLDT-8免疫抑制作用相关的作用机制尚未明确。本文就雷公藤内酯醇在相关疾病中的药理作用机制研究做简要综述，旨在为雷公藤内酯醇及其衍生物的药理作用机制的研究及扩大临床适应症提供参考。关键词：雷公藤内脂醇；药理作用；肿瘤；LLDT-8

2、中图分类号：R285.6文献标志码：A文章编号：1007-2349（2013）08-0064-03药用植物雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook11f）主要用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、肾脏疾病等炎性和自身免疫性疾病。雷公藤内酯醇（Triptolide）是从药用植物雷公藤中分离的一种二萜类化合物，因其生物活性较高，具有显著的抗炎、免疫调节、减轻器官移植排斥反应的作用，在研究领域得到广泛关注。本文就近年来对雷公藤内酯醇及其衍生物的药理作用研究做简要综述，希望有助于雷公藤内酯醇及其衍生物

3、的进一步研究。1雷公藤内酯醇的抗炎症作用Triptolide的抗炎活性已有很多报道。ShepherdE.G.等[1]以肽聚糖诱导的Raw264.7细胞和腹膜巨噬细胞为模型，发现Triptolide可通过阻断激酶MKP-1功能，诱导P38和JNK活化进而调控TNF-α和IL-1β的表达；刘浩等[2]研究发现它可降低Jurkat细胞中NF-κB的活性，在激活状态下更为显著；另外，Triptolide也可以上调Jurkat细胞中IκBα的mRNA水平，提示其可能在转录水平贡献于该通路的调控。另外，Triptolide能够抑制共

4、刺激因子的表达。在肾脏管状上皮细胞中，Triptolide可显著抑制TNF-α和IFN-γ诱导的MHCⅡ、B7-1和B7-2共刺激因子的表达[3]，却在mRNA和蛋白水平以NF-κB通路依赖性地下调活化细胞中B7-H1的表达[4]。2雷公藤内酯醇对自身免疫疾病的作用2.1雷公藤内酯醇治疗类风湿性关节炎Lin.N等[5]首次证实雷公藤内酯醇治疗类风湿性关节炎（RA）作用机制：在IL-1刺激下的滑膜成纤维细胞中，它可上调金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的表达，抑制proMMPs1和proMMPs3的产生。在佐剂诱导的大鼠关

5、节炎模型中，它可以抑制CC-类型趋化因子的表达[6]；而在牛CII11型胶原诱导的大鼠关节炎模型中，联合使用甘草甜素又可以降低血清中抗CII型胶原的抗体及TNF-α的水平从而缓解病情[7]。随着研究的深入，WangY等[8]在大鼠关节炎模型中证实，Triptolide通过抑制IL-17的mRNA水平和IL-6刺激的STAT-3磷酸化而影响CII特异性Th7细胞的分化，进而发挥免疫抑制活性。2.2雷公藤内酯醇治疗系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLE）是由于机体免疫功调节紊乱导致的一种自身免疫性疾病。该病病因不明确，病程反复

6、交替，以中青年女性发病为多见。徐瑞宏等[9]以SLE病人外周血B细胞为研究对象，观察了Triptolide对SLE患者外周血B细胞表达CD86的影响，实验结果表明，Triptolide可以显著减少CD86+B细胞的比例，可能通过降低B细胞表面CD86的表达从而减少T-B细胞相互作用所需的共刺激信号，起到缓解狼疮症状的作用。刘立民等[10]考察了SLE患者外周血DC细胞，发现Triptolide降低患者IFN-α、IL-6、TNF-α含量，抑制DC的分化，并使DC在形态上表现为不成熟，提示其可能通过DC途径抑制SLE患者的

7、体液免疫和细胞免疫。3雷公藤内酯醇的抗肿瘤作用11Triptolide在体内、体外各种肿瘤模型中均具有广谱的增殖抑制、诱导凋亡和抑制迁移等活性。对于前髓细胞性白血病、T淋巴细胞瘤、肝癌、宫颈腺癌、胰腺癌、多发性脊髓瘤、胆管上皮癌、口腔癌等[11]，雷公藤内酯醇显示出促进肿瘤细胞凋亡的作用。目前报道的抗肿瘤作用机制主要包括：3.1靶向转录因子Kupchan等[12]于1974年提出Triptolide特有的9，11-环氧-14b-羟基结构与其抗肿瘤活性密切相关；Titov等[13]进一步证实Triptolide与转录因子T

8、FIIH亚基XPB结合并抑制其DNA依赖的ATPase活性，进而导致RNA聚合酶II介导的转录和核苷切除修复抑制。Wang等[14]最近又提出新见解：Triptolid诱导Rpb1磷酸化后经由蛋白酶体途径降解导致细胞内基因转录下调，进而发挥增殖抑制、促进细胞凋亡。3.2靶向激酶Zhou等[15]发现Triptolid