雷公藤内酯醇的药理作用机制及其在眼科应用的研究展望

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1、雷公藤内酯醇的药理作用机制及其在眼科应用的研究展望作者：张冰洁吴雅臻郝继龙【关键词】雷公藤内酯醇；眼科；临床应用雷公藤内酯醇（triptolide，TP），又称雷公藤甲素，是从卫矛科雷公藤属雷公藤（Tripterygium(Levl)Hukeda］以及苍山雷公藤（T.ForretiiDials）、东北雷公藤（T.RegelliSpragueetTaketa）等物质中分离得到的二萜内酯化合物，20世纪70年代，由Kupchan等〔1〕首次分离，至今已从雷公藤属植物提取近70种成分,其中TP的生物活性最强，其效价比雷公藤总苷高100～20

2、0倍。研究证实TP具有免疫抑制、抗炎、抗生育及抗肿瘤等多种药理作用，本文着重就TP在眼科基础研究及临床应用前景进行阐述。　　1TP的药理作用及机制　　1.1抗炎作用　　1.1.1TP可抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，减少炎性介质一氧化氮（NO）产生　　细胞诱导iNOS表达主要通过受体酪氨酸激酶通路、蛋白激酶A通路和蛋白激酶C通路,而这3条通路都是通过激活核转录因子(NF)κB的活性来实现的。研究已证实,TP能显著抑制胶原诱导的关节炎大鼠滑膜细胞NFκB表达与活性〔2〕,显著抑制巨噬细胞NO产生〔3〕和类风湿关节炎（RA）病

3、人软骨细胞NO、iNOS及其mRNA的表达〔4〕。TP可显著抑制肿瘤坏死因子（TNF）α刺激引起的RA滑膜成纤维细胞环氧化酶(COX)2和iNOS表达及其诱导产物前列腺素E2(PGE2)和NO生成，抑制作用与TP浓度呈正相关〔5〕。　　1.1.2TP可抑制炎性细胞因子的合成与分泌　　TP可明显降低多种炎症细胞因子的浓度,减轻炎症反应。实验表明,TP可抑制脂多糖（LPS）刺激下巨噬细胞IL1α、IL1β、TNFα和IL6等促炎性细胞因子的表达〔6〕；抑制人支气管上皮细胞佛波酯(PMA)诱导后TNFα、IL8、血管内皮生长

4、因子(VEGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)等多种细胞因子的产生〔7〕；TP可通过促使IL5，IL3和GMCSF受体各自的α链表达来抑制它们共同的β链表达,进而降低其生物学功能,促使嗜酸性粒细胞（Eos）凋亡〔8〕。TP可抑制LPS刺激下（DC）细胞产生巨噬细胞炎性蛋白(MIP)1a、MIP1b、单核细胞趋化蛋白(MCP1)、RANTES和炎性蛋白10(IP10)等趋化因子,并可抑制DC对中性粒细胞和T细胞的趋化作用〔9〕。　　1.2对免疫系统的影响　　1.2.1抑制淋巴细胞的增殖　　TP对多种淋巴细胞

5、都有明显的抑制增殖的作用，对已活化的T细胞的抑制作用最强,而对静止期的T细胞并不明显。研究结果表明TP可通过干扰淋巴细胞的DNA合成抑制其免疫功能，可抑制T细胞亚群的异常分化,使氧自由基恢复正常〔10〕，它可阻止淋巴细胞由G1期进入S期,并通过抑制活化的T细胞产生IL2来刺激T细胞的进一步活化〔11〕,从而间接抑制T细胞对B细胞的活化,对整个特异性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫均产生抑制作用。　　1.2.2诱导细胞的凋亡　　TP能诱导活化的CD4+和CD8+T细胞凋亡,它能诱导增殖期(S+G2/M期)细胞发生细胞凋亡,对G0/G1

6、期细胞无作用,说明其可能是通过影响细胞DNA复制和细胞的分裂过程而诱导细胞凋亡的。研究发现,TP主要通过Caspase3的激活而诱导DC凋亡〔12〕,其他信号通路蛋白如ERK1/2、JNK等均未见激活〔13〕。　　1.2.3抑制抗原呈递细胞（APC）的抗原递呈功能　　DC是目前已知的功能最强的APC,其T细胞激活能力较巨噬细胞、B细胞强100倍以上,并且是唯一能够激活初始T细胞、启动初次免疫应答的APC。研究发现，正常DC与同种T细胞混合培养时,TP以剂量依赖性方式抑制T细胞的增生。并且TP能抑制肾小管上皮细胞表面MHCⅡ、B7和

7、黏附分子如细胞间黏附分子(ICAM)1的表达,阻断抗原递呈过程〔14〕。　　1.3抗生育的作用　　实验发现TP阻碍精子获能和其他活动,使精子活动减少、精子畸型增加,从而抑制精液液化和卵子受精，在TP的亚慢性中毒时首先损害精子和晚期生精细胞,并且在大剂量长期作用下,精原细胞和少数支持细胞同样受损〔15〕。　　1.4抗肿瘤作用　　自1972年Kupchan等首次报道了TP具有抗白血病的活性以来，人们对TP的抗肿瘤作用作了大量的研究。TP可明显延长小鼠白血病的存活期，对载有人乳腺癌细胞小鼠有很好的抗癌活性〔16〕,并且可明显抑制大鼠肝癌生

8、长及对癌症有治疗作用〔17〕。　　2TP在眼科的基础研究由于TP可大部分替代激素的抗炎、免疫抑制等治疗作用,长期使用无耐药性,骤然停药后无反跳现象,并且与激素合用可提高疗效,故近年来雷公藤制剂在眼科临床也得到越来越广泛的