表阿霉素免疫纳米微粒靶向抗肝癌作用探究

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1、表阿霉素免疫纳米微粒靶向抗肝癌作用探究　　[摘要]目的制备表阿霉素（E-ADM）免疫纳米微粒（NPs），观察其对荷人肝癌裸鼠模型的靶向治疗效应。方法利用聚电解质复合法合成载表阿霉素纳米微粒（E-ADM-NPs），化学交联法合成载表阿霉素的抗血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单克隆抗体纳米微粒（E-ADM-Ab-NPs），观察E-ADM-Ab-NPs在荷人肝癌裸鼠模型体内的分布特点，观察药物的靶向抗肿瘤效应及其毒副作用。结果E-ADM-Ab-NPs保留了抗VEGFR2单克隆抗体的活性；E-ADM-A

2、b-NPs组肿瘤组织中的E-ADM浓度为（31.85±4.78）mg/kg，显著高于E-ADM-NPs组（P0.05）；而E-ADM原药组的血白细胞计数较空白对照组下降42.68%，血清谷丙转氨酶水平则升高88.06%（P　　2结果2.1E-ADM-Ab-NPs的抗体活性ELISA法检测表明，E-ADM-Ab-NPs浓度稀释至1∶1600时，其抗体仍表现出对靶抗原良好的免疫结合活性，其效价与游离抗VEGFR2单抗基本相当。2.2E-ADM-Ab-NPs在荷瘤裸鼠体内的分布E-ADM-Ab-NPs组肿瘤

3、组织中的E-ADM浓度为（31.85±4.78）mg/kg，其显著高于E-ADM-NPs组（P60.05）。E-ADM原药组及E-ADM原药加抗VEGFR2单抗组的血白细胞计数分别为（3.95±0.84）×109/L和（4.08±0.91）×109/L，明显低于其他组，而血清谷丙转氨酶水平则分别为（72.46±17.02）U/L和（68.51±15.94）U/L，显著高于其他组，差异均有统计学意义（P0.05）。见表4。3讨论原发性肝癌化疗的总体疗效一直不甚理想，传统的全身静脉化疗对机体有较强的毒副作

4、用，限制了化疗药物在肿瘤局部达到有效浓度，而局部化疗如肝动脉栓塞化疗（TACE）等往往需要创伤性操作才能实现。如何在提高肿瘤组织药物浓度的同时降低正常组织中的药物浓度，是目前肿瘤化疗研究的热点，因此载药纳米微粒靶向治疗具有广阔的前景。6本研究利用聚电解质复合法合成载E-ADM纳米微粒，其载体材料海藻酸钠的分子链上富含羧基和羟基，可通过化学交联与抗VEGFR2单克隆抗体相结合，ELISA法检测表明在E-ADM-Ab-NPs制备过程中抗体活性无明显丧失。VEGFR2主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细

5、胞表面，而在正常组织及良性血管增生性组织中仅呈低水平表达，是介导血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤新生血管形成中发挥功能的主要受体[7-9]。原发性肝癌组织的VEGFR2阳性表达率达60%～70%[10]，而抗VEGFR2单抗是针对VEGFR2的特异性抗体，能将化疗药物携带至肿瘤组织中发挥免疫靶向治疗作用[11-13]。荷人肝癌裸鼠模型体内的分布试验表明，E-ADM-Ab-NPs可选择性地集中于肿瘤组织，而在血液、心脏、肝脏、肾脏等正常组织中的分布较少。E-ADM-Ab-NPs具有的良好缓释性能可使肝

6、癌组织较长时间处于有效的药物浓度中，同时抗VEGFR2单抗可竞争性抑制VEGF与VEGFR2结合，从而抑制肿瘤血管的生成[14-15]。荷人肝癌裸鼠模型的体内治疗发现，E-ADM-Ab-NPs组的瘤体积抑制率和瘤重抑制率明显高于E-ADM原药组，有助于临床上减少化疗药物的单次用量，并避免长时间持续静脉用药所带来的不便。包含E-ADM原药各组的荷瘤裸鼠血白细胞计数明显低于空白对照组，血清谷丙转氨酶水平明显高于空白对照组，而E-ADM-Ab-NPs组的血白细胞计数和血清谷丙转氨酶水平则与空白对照组相近，表

7、明E-ADM-Ab-NPs可减少E-ADM原药的骨髓抑制和肝功能损害等毒副作用。综上所述，本研究合成的E-ADM-Ab-NPs由于纳米微粒的缓释性能及抗VEGFR2单抗的导向作用，可明显提高其对荷人肝癌裸鼠模型的抗肿瘤效应，并降低E-ADM原药的全身毒副作用，是一种安全有效的新型肝癌靶向治疗制剂，具备良好的临床应用前景。[参考文献][1]撒忠秋，倪雷，秦建民.纳米粒在肝癌靶向治疗中的研究进展[J].肝胆外科杂志，2010，18（2）：145-147.6[2]WuJ，NantzMH，ZernMA.Tar

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