隐丹参酮抗神经元凋亡作用的机制

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1、隐丹参酮抗神经元凋亡的作用及其机制临床12班09393170陈璐[前言]：隐丹参酮为唇形科植物丹参的提取物，为二萜醌类衍生物。隐丹参酮作为活血化瘀药丹参脂溶性成分中的代表性成分，其独特的化学结构和药动学特性使其逐渐成为人们关注的对象，近年来研究证实其在心血管疾病、抗肿瘤、抗菌消炎、代谢紊乱性疾病及神经退行性疾病等方面显示出很好的前景。对神经细胞的保护作用是近年来对隐丹参酮研究的新热点，有研究显示隐丹参酮能显著改善慢性神经退行性疾病中神经元的凋亡情况。本文将对隐丹参酮抗凋亡作用及其可能的机制作一综述。[正文]：临床前和临床研究显示隐丹参酮拥有神经保护作用，并且对中风，阿

2、尔茨海默症等神经变性病症有明确的疗效。隐丹参酮可以通过抑制神经元凋亡从而发挥它对神经元的保护作用。目前国内外的有一些研究探讨了关于隐丹参酮抗神经元凋亡的机制，主要有如下几点：1.通过激活PIK3/Akt通路及上调Bcl-2/BAK的比值抗凋亡在最近的一项研究中发现隐丹参酮对谷氨酸诱导的神经细胞损伤有保护作用。隐丹参酮通过逆转谷氨酸引起的乳酸脱氢酶的释放和Bax/Bcl-2比值的上升从而起到抗凋亡的作用。隐丹参酮能呈浓度依赖性的逆转谷氨酸所引起的表型改变，这些都显示了隐丹参酮具有保护谷氨酸神经毒性作用下的神经细胞。最近证实有一些信号转导通路与神经保护作用有关。在这其中，

3、PIK3/Akt通路是最重要的。谷氨酸通过减弱Akt的激活从而诱导神经细胞的凋亡。锂能逆转谷氨酸的这种作用从而提高细胞的存活率。现在有研究表明PIK3的特异性抑制物LY294002和渥曼青霉素Wortmannin能够阻断隐丹参酮对谷氨酸引起的细胞凋亡的保护作用，提示隐丹参酮的抗凋亡的神经元保护作用与其介导的PIK3/Akt通路的激活有关。这些假说建立在以下的实验现象上：（1）谷氨酸剂量依赖性地诱导细胞凋亡。（2）隐丹参酮浓度依赖性地抵抗谷氨酸所引起的细胞凋亡。（3）一定浓度的PIK3的抑制物LY294002和wortmannin能阻断隐丹参酮对Akt的激活，消除隐丹参

4、酮在人工培养的皮质神经元中对谷氨酸诱导的细胞毒性的保护作用。而且MAPK的抑制物PD89059没有阻断隐丹参酮作用的效果，并且隐丹参酮还能在皮质神经元中以PIK3依赖的方式激活Akt。Bcl-2，caspase-9,GSK3β和FOXO转录因子是PIK3/Akt通路下游的耙分子，PIK3通路的激活可能通过磷酸化Bcl-2家族的蛋白来促进神经元的存活。该家族成员中，Bcl-2起抗凋亡的作用，Bak起促进凋亡的作用，最终的结果取决于平衡时两者的比值。Bcl-2/Bax比率的降低使线粒体外膜形成离子通道，促进细胞色素C释放，细胞色素C能活化Caspase-3引起级联反应，从

5、而引起细胞凋亡。当前的研究显示，隐丹参酮所引起Bcl-2的上调和Bax的下调能被LY294002和wortmannin阻断，从而支持隐丹参酮通过上调Bcl-2/Bak的比值从而抗凋亡这一假说。隐丹参酮通过PIK3/Akt通路调控调往相关蛋白可能是其抗凋亡作用的重要发生机制。PIK3/Akt通路同样可以被BDNF，EGF等生长因子快速激活。隐丹参酮可能与BDNF或EGF共用一条信号通路以激活PIK3/Akt通路。BDNF的许多效应是由TRK和转录通路中的传导激活信号介导的。目前的研究还未能明确表明这些通路是否与PIK3/Akt通路的激活有关，并且PIK3/Akt上游的有

6、关通路还不明确，这部分内容还有待进一步研究。近几年证实ERBB和Ras两种激酶为PIK3/Akt通路上游的信号分子，为了更好的认识隐丹参酮的抗神经元凋亡的药理作用，需要进一步研究隐丹参酮对PIK3/Akt通路，ERBB，Ras和其他可能的与之有关的因子的作用。这些研究表明隐丹参酮的抗神经元凋亡的保护作用是由PIK3/Akt通路介导的而不是MPAK/ERK通路，同时提示Bcl-2表达的上调是该通路下游关键的效应点。2.通过钙拮抗和自由基清除抗凋亡早期的研究就发现隐丹参酮对自由基有较好的清除作用。实验中分别给予AD模型小鼠不同剂量的隐丹参酮，结果显示：不同剂量的隐丹参酮对

7、AD模型小鼠学习能力和记忆功能都有一定的保护，同时能有效地清除体内脂质过氧化的代谢产物MDA，增强SOD和GSH-Px的活性，提高了机体的抗氧化能力。因此，有理由推断隐丹参酮是通过清除自由基起到康神经元凋亡的保护作用。体外研究显示，谷氨酸诱发的细胞兴奋毒性是由Glu与NMDA等受体结合，导致钙超载，从而引发一系列酶激活和基因表达的改变，造成神经元凋亡和坏死，非兴奋性神经毒则是由氧化应激引起。谷氨酸的兴奋毒性引起细胞内钙超载，使得PLC和PLA大量激活，生成大量花生四烯酸，并进一步生成大量氧自由基。花生四烯酸和氧自由基又可促使神经细胞释放Glu形成恶性