缺血预适应抗脑缺血再灌注后神经元凋亡的机制

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1、缺血预适应抗脑缺血再灌注后神经元凋亡的机制(文献综述)专业：生理学姓名：董印（9917028）班级：99级临床医学七年制专业导师：陈连璧教授（山东大学医学院生理学研究所）2004年6月16日7缺血预适应抗脑缺血再灌注后神经元凋亡的机制(文献综述)缺血性脑中风是目前严重威胁人类健康的疾病之一，其发病率及致死率均非常高。尽管近十几年来对脑缺血机制进行了大量研究，但因其机制极为复杂，缺乏有效的干预手段，故预后极差。动物实验研究发现，脑缺血后及时地恢复血流灌注可以逆转缺血半影区的神经元死亡，但在某些易损区却可以诱发迟发性神经元凋亡。脑缺血再灌注后神经元凋亡，是一个复杂的过程，阻止凋亡的

2、发展，将为脑血管病的治疗提供更为准确的理论支持。近年来研究证明，短暂的非致死性缺血及随后的氧化应激启动细胞内信号转导通路，可通过调节靶蛋白活性，特别是促进转录因子如HIF-1、AP-1、NF-ΚB、P53等的表达或提高其转录活性，从而合成多种对细胞有保护作用的应激蛋白质，保护细胞免受损伤或修复已有损伤，即所谓缺血预适应（ischemicpreconditioning，IPC）。本文对缺血预适应抗凋亡的机制作以综述，以期对探讨脑缺血再灌注后神经元凋亡的干预措施有所帮助。１.脑缺血再灌注导致神经元凋亡1.1脑缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤是指组织器官缺血一定时间重新得到血液灌注时，其

3、功能不仅未能恢复，结构损伤和功能障碍反而加重的现象。动物实验证明，这种迟发的神经元死亡包括坏死和凋亡两种形式。近10余年来，人们对脑缺血再灌注损伤进行了广泛、深入研究，提出“缺血损伤瀑布”的概念，但其机制仍未能完全阐明。目前的研究认为，缺血后神经元的凋亡发生是一个多环节调控过程，其中包括基因表达的改变、兴奋性氨基酸的释放、钙离子稳态失衡、蛋白合成受抑、热休克蛋白表达受阻、脂肪酸与自由基形成、蛋白酶激活等过程，但凋亡机制仍无定论。细胞凋亡是Kerr等人在1972年提出的，它是一种由基因控制的细胞自主性死亡过程，在生理情况下也称“程序性细胞死亡”，是维持内环境稳定的机制之一[1]。

4、近年来发现细胞凋亡与某些病理状况有关，过度抑制或过度增强均可导致疾病的产生。越来越多的证据表明，神经元凋亡是脑缺血再灌注后迟发性神经元死亡的基本形式，但在耐受细胞中同时发现一种平行的主动神经元存活过程，这两种相反的级联过程均由基因调控[2]。有关的基因介绍如下。1.2凋亡相关基因1.2.1bcl-2家族Bcl-2是相对分子量为25KD的整和膜蛋白，分布于线粒体、内质网和细胞核膜上。其羧基端含疏水序列，与其分布于线粒体膜有关，而其氨基端主要分布于细胞质内。最近研究显示bcl-2家族在脑缺血动物模型梗死灶边缘表达增高，不同成员在凋亡过程中对线粒体作用不同，其中bcl-2、bcl-x

5、l、bcl-w、mcl-1等对线粒体有保护作用，{}[][][]1而bax、bad、bak、bik、bid、bim、bok及bcl-x等则有促凋亡作用，细胞凋亡与否，取决于这两种蛋白的比值[4，5，6]。该族蛋白的功能通常以二聚体的形式所决定，当以Bcl-2同源二聚体存在时，发挥抑制细胞凋亡的功能，而当Bcl-2与Bax或Bid等形成异源二聚体时，抑制凋亡作用丧失，从而促进凋亡的发生。71.2.2p53野生型p53基因具有诱导细胞凋亡的功能[7]，但该基因突变后可抑制凋亡。野生型p53基因编码的P53蛋白是一种DNA结合蛋白，在细胞周期的G1期发挥检查点的功能，负责检查染色体D

6、NA是否损伤。如有发现有缺陷的DNA，就可刺激CIP(细胞周期蛋白依赖激酶CDK-interactingprotein-1)的表达，阻止细胞进入细胞周期，并启动DNA修复机制。一旦修复失败，P53则启动细胞凋亡机制。研究发现P53介导凋亡的机制不需要P21的参与，主要是通过上调bcl-2家族的促凋亡成员bax及下调抗凋亡成员bcl-2和bcl-xL。Bax促进cytC的释放，通过与Caspase-9结合而激活死亡执行者Caspase-3，导致细胞凋亡。1.2.3CaspaseCaspase家族蛋白酶是半胱氨酸蛋白酶，能在Asp之后切割蛋白，迄今已发现十余种Caspase。脑缺血

7、后，氧化应激、持续性去极化均损伤线粒体通透转换孔（MPT），使线粒体通透性破坏，导致CytC及凋亡诱导因子AIF释放，从而启动调往信号途径。CytC从线粒体释放到细胞浆后与凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1结合，激活Caspase-9，Caspase-9切割后激活Caspase-3，后者被认为是凋亡的最终执行蛋白。AIF从线粒体释放到细胞浆后进入核内，失去其线立体定位序列结构域，表达凋亡效应。实验表明，Bax可从细胞浆转移到线粒体，增加线粒体膜的通透性，释放CytC入细胞浆，激活Caspase-