中国先天性副肌强直一家系致病基因初步探究

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1、中国先天性副肌强直一家系致病基因初步探究　　【摘要】目的对收集的中国先天性副肌强直（PC）一家系致病基因进行初步筛查。方法采用测序的方法对中国PC家系的患者和正常人的SCN4A基因24个外显子测序，分析比较中国PC家系的患者和正常人与正常人群的差异。结果未发现该中国PC家系在SCN4A基因24个外显子存在致病突变。结论该中国PC家系的发病与SCN4A基因无关。先天性副肌强直（paramyotoniacongenita，PC）又称为Eulenburg病，是一常染色体显性遗传病，以冷刺激或运动诱发的发作性面、舌、颈和手部肌强直，持续数分至数小时为显

2、著特征，临床罕见。目前多数学者认为是骨骼肌细胞膜上钠通道Ⅳ型α亚单位（alphasubunittypeⅣofvoltagegatedsodiumchannel，SCN4A）基因突变所致。本研究收集了中国一家族性先天性副肌强直，调查和分析患者的临床特征，并对其致病基因进行了初步筛查。1家系资料调查该家系3代，有血缘关系者15人，如下图。明确发病者2代4人即：5Ⅱ1、Ⅱ5、Ⅲ1、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4、Ⅲ5、Ⅲ6、Ⅲ7、Ⅲ8和Ⅲ9因年龄小尚不明确是否为患者。Ⅰ1和Ⅰ2因死亡年代久远，无从知晓是否为患者。先证者Ⅱ1，男，60岁，电工。发作性肌肉僵硬三十年入

3、院。三十年前出现双下肢小腿和大腿肌肉僵硬，常在运动后或劳累后发作，发作时持续一到数分钟，数天发作一次。肌肉僵硬逐渐累及腹肌、胸背肌肉、双上肢肌肉、颈部肌肉和咀嚼肌肉。常有张口后不能立刻闭觜，双手长时用力持握老虎钳或冬季骑摩托车不能放松，症状持续约5min后缓解。同时有夜间起床后不能立即行走，需全身摇晃5～10min后才能行走。肌肉僵硬冬天较夏天发作频繁。近两月发作加重，一天数次，累及腹肌、胸背肌肉、四肢肌肉、颈部肌肉和咀嚼肌肉。患者2女儿和一弟有类似症状。体检：宽矮体型，四肢肌力和肌张力正常，深反射正常，病理反射未引出，腓肠肌、肱二头肌叩诊未见

4、肌球；右手冰水侵浴10min后见肌肉僵硬发作。辅助检查：电解质结果正常，肌酶谱结果正常；肌电图检查未见强直放电；重复刺激实验未见运动复合电位（compoundmotoractionpotential，CMAP）波幅明显衰减；短时运动诱发电位实验可见CMAP波幅即刻轻微衰减，长时运动诱发电位实验可见CMAP波幅延迟轻微衰减，运动后半小时CMAP波幅达最低点，然后缓慢恢复，90分钟后恢复初始波幅。苯妥英钠，0.1g/次，3次/d无效，0.2g/次，3次/d，每天三次有效。5该家系患者共同的临床特征是25岁后发病，寒冷和运动诱发肌肉僵硬，苯妥英钠治疗

5、有效。先证者Ⅱ1特征性的症状是双手长时用力持握老虎钳或冬季骑摩托车不能放松。先证者Ⅱ1的女儿Ⅲ1和Ⅲ2特征性的症状是双手常在冬季洗衣时出现僵硬。先证者Ⅱ1的弟弟Ⅱ5是搬运工，特征性的症状是搬运货物时常出现四肢僵硬。3讨论PC的显著症状是寒冷或运动诱发的骨骼肌强直，与先天性肌强直不同的是PC无运动后强直缓解所谓温热现象（warmupphenomenon）。诊断PC主要依靠临床特征[1]。肌强直放电有助于诊断，但肌强直放电受温度影响。当温度低于28°C时，肌电图检查会出现纤颤电位；当温度低于20°C时，肌强直性放电消失[2]。有些患者，室温下肌电图

6、检查可完全正常[3]。因此，依靠肌电图所见肌强直放电诊断PC不可靠。本家系肌电图检查未出现肌强直性放电可能是检查条件限制所致。本家系临床特征符合PC诊断条件，短时和长时运动诱发肌电图也支持诊断。目前对于PC的分子遗传学研究文献报道集中于SCN4A基因，该基因位于17q23q25.3。ParkJH等报道一韩国PC家系患者的致病突变位点为SCN4AG1306V[4]。KochMC等[5]报道一德国PC家系患者的致病突变位点为SCN4AVal1293Ile。然而SchoseBGH等[6]对另一德国4代17例患者的PC大家系研究发现致病位点是SCN4A

7、A1481D。Davies5NP等[7]研究发现一爱尔兰PC家系的致病突变是SCN4AG4367A。SallansonnetFromentM等[8]报道法国一PC家系的致病位点在SCN4AArg1448Cys。KinoshitaM等[9]报道日本一PC家系的致病位点在SCN4AThrl313Met。ParasivamS等[10]发现澳大利亚PC家系的致病位点在SCN4AT1313。FengY等[11]研究发现中国伴有周期性麻痹的PC家系的突变位点在SCN4AMet1592Val。MatthewE等[12]对来自英国的42例PC患者，其中包括28

8、例有血缘关系的PC患者进行研究，结果发现R1448L和L1436P两个新的致病位点，同时也发现10例（包括8例有血缘关系）PC无SCN4A无突变。Sa