sirt1和衰老相关疾病探究进展

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1、SIRT1和衰老相关疾病探究进展　　摘要：SIRT1（沉默信息调节因子2相关酶1）是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶，是Sir2的同源物。SIRT1以多种非组蛋白和组蛋白为底物参与多种细胞生物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期调节、能量代谢包括糖异生和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老，故SIRT1与心血管疾病、神经退行性疾病、癌症等衰老相关疾病的发病机理有着密切关联。近几年随着对SIRT1深入彻底的研究，SIRT1与上述疾病的病理研究已初见成果，对SIRT1与多种衰老相关疾病病理最新研究进展作一综述。关键词：衰老；SIRT1；

2、去乙酰化收稿日期：20130519作者简介：李凌娟（1989—），女，山东德州人，内蒙古大学生生命科学学院在读大学生。中图分类号：R339.3文献标识码：A文章编号：16749944（2013）070310031引言15衰老是指生物体在其生命的后期所进行的包括整体水平、组织细胞水平及分子水平各个层次在内的全身性、多方面、循序渐进的退化过程[1，2]。近几年，衰老机制研究进入分子时代，衰老的内在机制和外在环境对神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等多种衰老相关疾病的关系探索已经成为国际上的热点方向并取得了科学性的进步。Sirtuin家族中的SIRT1是目前研究的最深入最彻

3、底的。它是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶，SIRT1除了直接作用于p53、FOXO、NF-κB、PPAR-γ等多种非组蛋白和组蛋白底物参与多种细胞生物学功能外，SIRT1表达水平高低及活性的调节，能量限制等均与衰老相关疾病的病发机理有着紧密联系。本文从内在机制和外在因素等方面就近几年SIRT1与衰老相关疾病的研究进展作一综述。2SIRT1的生物学特性SIRT1（沉默信息调节因子2相关酶1）是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶。SIRT1基因位于10号染色体，cDNA序列含2.4kb的可读框（ORF），有9个外显子，基因组序列约为33kb，编码74

4、7个氨基酸，SIRT1蛋白质相对分子量约120kDa，主要分布在细胞核中。SIRT1的功能是催化在蛋白的赖氨酸ε位上去乙酰化，其乙酰化活性酶的活性可以被尼克酰胺、sirtinol、cambinol15等抑制[3]，也可以被白黎芦醇、皮素等激活。SIRT1通过与不同的非组蛋白和组蛋白的乙酰化与去乙酰化作用来完成不同的生理功能，它还可以直接参与转录沉默、修饰染色质、调节减数分裂控制点、增加基因组稳定性、抑制rDNA重组，故SIRT1与细胞生长周期调节、能量代谢、血管生成、神经保护、病毒感染以及细胞衰老密切关联。3SIRT1与衰老相关疾病研究3.1与神经退行性疾病3.1.

5、1阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种与多基因有关的最常见最具毁灭性的中枢神经系统退行性疾病，其病症包括认知障碍、进行性记忆力丧失、日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。最近研究显示，SIRT1表达水平及活性的调节对AD有重要影响，淀粉样斑块是AD的一种典型病理学特征，SIRT1可通过抑制NF-κB途径进而抑制小神经胶质细胞依赖β-淀粉样蛋白（Aβ）毒素[4]，SIRT1过表达可以减少Aβ产物和Aβ斑块的形成，而敲除SIRT1的区域Aβ水平上升[5]。Kim等[7]将海马体内的SIRT1慢病毒注射入毒性共激

6、活剂P25转基因小鼠，发现小鼠对神经退变具有明显的抵抗作用。APPswe/PS1dE9模型小鼠体内SIRT1过表达使其学习和记忆缺失得到改善，而敲除SIRT1则会使上述行为更严重[6]。此外，能量限制也可减少该疾病的病理特征，其分子机制在于SIRT1基因的激活[7]。Qin等[8]也证实CR能激活SIRT1去乙酰化作用，失活的FOXO3a转录因子作用于Rho相关激酶（15ROCK1），ROCK1表达下调促进α-分泌酶活性，减少Aβ沉积。3.1.2帕金森氏症帕金森氏症（Parkinson’sdiseasePD）是继AD后一种最常见的运动障碍型神经退行性疾病，主要由大脑

7、黑质中的多巴胺能神经元损失导致机体运动障碍，具体病理可归结为两点：线粒体功能紊乱与氧化应激、蛋白质错误折叠和聚集[9，10]。早有研究结果显示，能量限制（CR）或2-脱氧葡萄糖可以降低多巴胺能神经元损失，提高小鼠运动功能。目前，研究SIRT1与PD的相关性文章并不多见。错误折叠的α-突触核蛋白（SNCA）所组成的路易氏小体的积累可导致PD疾病[11]。最近Donmez等[12]在PD动物和细胞模型研究中发现，SIRT1的过量表达可激活分子伴侣，进而抑制α-突触核蛋白聚合体的产生。在A53TSNCA15突变小鼠模型中，SIRT1可使热休克因子1（HSF1）去乙酰化