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1、易瑞沙的发展历程从二三线到一线的应用医学科学院肿瘤医院冯奉仪1960s1962年Cohen在小鼠中发现表皮生长因子(EGF)1980sMendelsohn将EGFR作为抗肿瘤靶点1994阿斯利康发现新型EGFR-TKIs1997首次临床试验证实IRESSA的MOA。首次在AACR上发表1998在I期试验中显示出良好的耐受性及史无前例的有效性1977Cohen发现EGF受体1975Cohen(范德比尔特大学)和Gregory(ICI)在人尿液中分离出人EGF1980EGFR经证明具有内在激酶活性1984克隆人EGFR并测序Late1980s大量证据证
2、实EGFR与肿瘤进展相关，且EGFR激酶活性可在体外被小分子抑制1990‘TKI’研究探索发现一种临床上有效的小分子抑制剂，即I型受体型酪氨酸激酶(ErbB)EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑对照安慰剂的二/三线随机研究对照化疗的二/三线随机研究对照化疗的一线随机研究主要研究对照安慰剂的二/三线随机研究：ISEL对照化疗的二/三线随机研究：INTEREST，韩国多中心研究维持治疗：INFORM对照化疗的一线随机研究：IPASS未选择人群在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究（IDEAL1与IDEAL2试验）吉非替尼(500mg/天)吉
3、非替尼(250mg/天)持续接受吉非替尼治疗直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应患者IDEAL1(n=209)既往接受过1种或2种化疗方案IDEAL2(n=216)既往接受过2种以上化疗方案主要终点肿瘤客观有效症状改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1)随机化IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerFukuokaetal2003;Krisetal2003吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验疗效参数(95%CI)IDEAL1(RoW)250mgn=103IDEAL1(RoW)500mgn=105
4、IDEAL2(US)250mgn=102IDEAL2(US)500mgn=114ORR(%)18.4(11.5-27.3)19.0(12.1-27.9)11.8(6.2-19.7)8.8(4.3-15.5)疾病控制率(%)54.4(44.3-64.2)51.4(41.5-61.3)42.2(32.4–52.3)36.0(27.2-45.5)PFS(月)2.7(2.0-2.8)2.8(1.9-3.8)1.9(1.8-2.8)2.0(1.6-2.2)中位OS(月)7.6(5.3-10.1)8.0(6.7-9.9)6.5(4.8-8.0)5.9(4.6-
5、7.2)1年生存率(%)35(25-44)29(20-38)29(19-38)24(14-34)CI,可信区间；RoW,世界其他地区；PFS,无进展生存期；ORR,客观缓解率；OS,总生存期Fukuokaetal2003;Krisetal20036周吉非替尼吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著Lynchetal2004ISEL试验设计28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHOPS评分及吸烟史进行分层吉非替尼(250mg/天) +BSC主要终点生存期总人群腺癌(协同主要终点)次要终点TTFORRQoL、
6、症状安全性探索性终点肿瘤生物标志物分析(egEGFR)安慰剂+BSC随机化(2:1比例)入组标准局部晚期或转移性NSCLC既往接受过1种或2种CT方案患者对目前绝大多数CT方案不耐受/无效或在最后一次CT周期90天内疾病进展BSC,最佳支持治疗;CT,化疗;ISEL,易瑞沙在肺癌中的生存评估;WHOPS,世界卫生组织功能状态评分;QoL,生活质量; TTF,至治疗失败时间Thatcheretal2005ISEL：总人群中的生存期时间(月)生存患者：1692134787748525210431生存率0246810121416中位,月1年生存率,%Lo
7、g-rankHR0.89;95%CI0.77,1.02;p=0.087 Cox分析,p=0.030吉非替尼5.627安慰剂5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰剂中位随访：7个月(范围3-15)；58%死亡HR，风险比Thatcheretal2005ISEL：根据吸烟史及种族分层的生存期Cox回归分析吉非替尼安慰剂生存率02468101214160.01.00.80.60.40.20246810121416时间(月)从未吸烟(n=375)曾吸烟(n=1317)HR0.92;95%CI0.79,1.06 p=0.242HR0.67
8、;95%CI0.49,0.92p=0.012生存率0.01.00.80.60.40.2024681012141602468
