三十九B内酰胺类抗生素ppt课件.ppt

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1、第三十九章β-内酰胺类抗生素分类、抗菌作用机制和耐药机制青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素非典型β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂掌握青霉素和头孢菌素的抗菌作用、抗菌谱、适应症、不良反应熟悉青霉素G，各种半合成青霉素以及各种头孢霉素的特点内容提要学习要求英国细菌学家弗莱明历时7年，1928年偶然发现，1929年发表论文钱恩、弗洛里研发制剂、动物实验、临床上帝不经意中垂青有准备的人青霉素的发现挽救了成千上万盟军士兵的生命开启了“淘菌”时代1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖历史不会忘记革兰氏阴性菌与阳性菌的比较Gram+Gram-肽聚糖15-50层，50～80%1～3层，10～20%胞

2、壁厚度厚，20～80nm薄，5～10nm磷壁酸有无胞壁强度较坚韧较疏松外膜(膜壁间隙)无有（脂多糖）结构立体结构平面结构毒素及来源外毒素，分泌物内毒素，细胞壁内毒素与外毒素第一节结构、分类、抗菌作用机制和耐药机制青霉素类：6-APA，6-氨基青酶烷酸头孢菌素类：7-ACA，7-氨基头孢烷酸主核与抗菌活性有关侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等特性有关结构特点612457361234578青霉素结合蛋白（PBPs）胞浆膜蛋白，40-140kD大分子量PBPs：60-140kD，转肽酶和转糖基酶活性，参与胞壁合成小分子量PBPs：40-50kD，羧肽酶活性大肠埃希氏有6种PBPs，PBP1-3和P

3、BP4-6PBP1-3迅速解体不稳定球形体终止分裂细菌胞壁的结构Peptidecrosslinks葡萄糖葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸ATPADPGlnGlu葡糖胺-6-磷酸N-乙酰葡糖胺-6-磷酸乙酰CoACoANAMA-UDP磷酸烯醇式丙酮酸PiNADPHNADPN-乙酰葡糖胺-1-磷酸NAG-UDPUTPPPi葡萄糖N-乙酰葡糖胺（GlcNAc,NAG,G）N-乙酰胞壁酸（MurNAc,NAM,M）胞内阶段1肽聚糖原料的合成肽聚糖单体的合成路线“Park”核苷酸的合成胞内阶段2肽聚糖单体的合成(胞膜阶段)G-M-P-P-类脂M-P-P-类脂UDPUDP-G②UDP①UDP-MP

4、-类脂Pi⑤P-P-类脂杆菌肽④5甘氨酰-tRNA③5tRNA插入至膜外肽聚糖合成处G-M-P-P-类脂转糖基化作用(横向连接)转肽基作用(纵向连接)万古霉素膜外阶段肽聚糖聚体的形成细菌胞壁的合成的全过程作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白(PBPs)PBPs具有转肽酶活性，催化转肽反应→使末端D-丙氨酸脱落，邻近多肽交叉连接-内酰胺类与天然D-丙氨酰-D-丙氨酸结构相似→与PBPs共价键结合→抑制转肽酶→阻止肽聚糖的合成→杀菌触发细菌自溶酶活性：取消自溶酶抑制物-内酰胺类的抗菌机制产生水解酶:β内酰胺酶，4大类，11个小类PBPs的改变:结构改变、新PBPs、量增加胞壁或外膜通透性

5、改变:G-菌非特异性通道表达减少或消失增强药物外排:主动外排系统，多重耐药缺乏自溶酶:细菌缺少自溶酶，如金黄色葡萄球菌与药物结合:β-内酰胺酶与耐酶β-内酰胺结合，使之不能进入靶位(陷阱机制)细菌耐药机制第二节青霉素类抗生素窄谱青霉素类5种青霉素(X，F，G，K，双H)之一青霉素G稳定，活性强，产量高，毒性低常用钠盐或钾盐，干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，现用现配国际单位U表示，其他青霉素以mg为单位青霉素(penicillinG,苄青霉素)口服遇胃酸易被分解，仅小部分吸收肌内注射，吸收迅速且完全钠盐、钾盐为短效制剂，t1/20.5～1h分布广，除非脑炎，不易进入血脑屏障主要以

6、原型肾排泄(10%肾小球滤过、90%肾小管分泌)体内过程混悬剂(普鲁卡因青霉素，双效西林)油剂(青霉素G二苄乙二胺盐，长效西林)长效剂型血药浓度均低，不适用于急性或重症感染，轻症患者或预防用药成盐改造延长作用时间作用强，繁殖期，低浓度抑菌高浓度杀菌大多数G+球菌，如敏感金葡菌G+杆菌，如白喉棒状杆菌等G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌等少数G-杆菌，如百日咳鲍特菌等螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体等对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无效金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性抗菌作用青霉素早期实验违反伦理敏感的G+球菌和杆菌、G-球

7、菌及螺旋体所致感染的首选药对细菌外毒素无效，故必须加用抗毒素血清临床应用金黄色葡萄球菌变态反应不良反应外源性聚合物：杂质多肽、蛋白、多糖等内源性聚合物：青霉素降解与聚合降解产物与肽结合:青霉噻唑肽多肽或蛋白降解产物自身聚合母核参与聚合侧链参与聚合仔细询问过敏史避免滥用和局部用药避免在饥饿时注射青霉素不在没有急救条件下使用初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，阳性者禁用注射液需临用现配用药后需观察30min，无反应者方可离去过敏性休克时，立