聚乙二醇在脂质体中的作用.docx

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1、聚乙二醇在脂质体中的作用2010/11/1/18:33    兼有亲水性和柔顺性的聚乙二醇高分子．能在脂匝体表面形成一层水化膜，阻碍血浆成分与脂质体表面的吸附，从而降低网状内皮系统对脂质体的摄取，使脂匝体在体循环中的时间延长。本文从作用机理角度，综述聚乙二醇对脂质体及免疫脂质体的稳定性和药物动力学的影响，以及具在脂质体中的应用。    聚己二醇脂质体免镀脂质体    脂质体(Ls)和免疫脂质体(ILs)作为药物载体有许多优点，如易被生物降解，无毒，能提高药物治疗指数，降低药物毒副作用和减少用药剂量等。但传统脂质体(CLs)和免疫脂质体易被网状内皮系统(R

2、ES)的细胞识别并摄取，导致血循环半减期(t1/2)很短(通常低于30分钟)，到达靶器官之前即被清除，故应用很受限制。脂质体膜表面引入聚合物分子而形成的空间稳定脂质体(SLs)为脂质体的发展注入了新的活力，其中最常用的也是研究最多的聚合物分子是聚乙二醇(PEG)。PEG具有结构简单，价廉，无毒，无免疫原性和端羟基易于衍生化等优点。本文就PEG延长脂质体的血循环作用及其立体位阻影响因素，对脂质体渗漏的影响，被动靶向作用，在空间稳定免疫脂质体中的桥接作用及应用作一综述。    1PEG对脂质体血循环的延时作用    1．1PEG立体位阻    一般认为，决定

3、脂质体与RES产生亲和作用的是脂质体与RES细胞的非特异性疏水作用和一些血浆成分(主要是调理素，opsonin)对脂质体的特异性调理作用[1,2]。PEG的亲水性使其在脂质体表面形成一层水化膜，掩盖脂质体表面的疏水性结合位点，阻碍血浆成分接近脂质体，从而降低RES对脂质体的识别和摄取，延长脂质体的血循环时间[3，4]。    单甲氧基聚乙二醇(MPEG5000)与预先制备好的脂质体膜中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)共价结合，制成SLs。后者在体外血浆中能稳定存在，其与血浆成分的吸附比不含MPEG的脂质体慢；体内研究表明，与末修饰的t1/2最长的脂质体

4、相比，SLs的血循环清除可减慢30％[5]。    补体介导的调理作用是荷电大粒径脂质体被清除的一条基本途径。在100nm的阴离子脂质体中，分别加入PEG600胆固醇，或PEG1000胆固醇、或PEG2000-磷脂酰乙醇胺，均有抑制Clq(其能识别IgG，IgM的补体结合点，启动补体经典激活途径)结合及补体活性的作用。当上述三种物质浓度分别为15.10和5mol％时，补体活性受抑制程度最大[6]。    PEG同样能阻碍某些蛋白质的吸附和细胞粘附。使用Langmuir-Blodgett方法，把单层DPPE与不同摩尔百分比的DSPE-PEG(PEG750～

5、5000)混合后，加入到DPPE覆盖的玻璃表面上，结果显示，随着PEG百分比增加，牛血清白蛋白(BSA)及海带氨酸(laminien)和纤连蛋白(fibronectin)吸附量明显减少；红细胞，淋巴细胞，巨噬细胞的粘附作用明显降低[7]。用流动单核吞噬细胞与脂质体于血浆中一起保温，表面含PEG的SLs，血浆白蛋白吸附减少，吞噬降低，血循环t1/2延长[4,8]。    PEG分子量不同，链长不同，其立体位阻强弱不同，保护强度也不同。静注分别含有PEG750-磷脂酰乙醇胺，PEG2000-磷脂酰乙醇胺．PEG5000-磷脂酰乙醇胺的SLs，其血液t1/2依

6、次为0．7，1.7和6．2小时，而不含PEG的脂质体t1/2仅为0．5小时[9]。    1．2影响PEG立体位阻的因素    1．2．1PEG亲水性单纯PEG2000，以任意线圈构象存在时，每个分子能结合136±4个水分子，而以Brush构象存在的DHP-PEG2000中的每个PEG2000分子能结合210±6个水分子。随PEG-脂质复合物浓度增加至约7mol％时，脂质体双分子层绝热压缩系数增加，提示脂质头基区水分子减少，使脂质体表层脂质双分子层缺如降低，磷脂酰基链侧面包蔽增加。PEG水合作用与脂质头基区去水合作用对含有5～7mol％PEG-脂质复合物

7、的脂质体热力学稳定性均有正向作用，而当PEG-脂质复合物浓度更高时，由于PEG侧面排斥作用，脂质头基区水合增加，双分子层包蔽弱化，脂质体稳定性反而降低[10]。    1，2．2PEG柔顺性脂质体表面包被亲水性的葡聚糖不能保护脂质体免受血浆成分作用，也不能使t1/2延长[8,11]。因此作为保护剂，单有亲水性还不够，柔顺性更重要，后者可使脂质体表面聚合物层出现一个构象云，使之在相对较低的浓度时也能阻止溶质渗透。    该假说已使用高分子溶液的简单统计模型建立[12]，模型把高分子溶液视为一个三维网络，每格均被一个聚合单元或溶剂(水)分子所占据。聚合物分子

8、柔顺性越好，聚合单元相对于邻近单元的运动就越独立，这样它可能构象的总数就越多，从