肝纤维化的病因.docx

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1、肝纤维化的病因　　肝纤维化的原因是肝组织内细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)成分过度增生与异常沉积，导致肝结构和(或)功能异常的病理变化。症状肝纤维化的症状　　结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上肝纤维化的表现为肝功能减退、门静脉高压等。发病机制主要是肝星状细胞活化导致细胞外基质过度增生并异常沉积，细胞因子、细胞凋亡、信号传导通路、免疫调节也参与肝纤维化的发病。检查肝纤维化的检查　　实验室检查　　1、反应细胞外间质代谢的指标　　（1）参与胶原及基质代谢有关酶的检测：　　①脯氨酸4-羟化酶（proline-4-hydroxylase

2、，PH）：PH是一种糖蛋白，血清PH水平与肝纤维化程度相关。但非肝纤维化有，例如阻塞性黄疸亦可升高，现已有制备的PHβ亚单抗，用免疫学方法检测血清PH含量，使敏感性提高约20倍。　　②单胺氧化酶（MAO）：MAO参与胶原的交叉连接，使可溶性的胶原纤维分子内发生共价交联，从而形成不溶性的胶原纤维。血清中MAO活性的升高与肝纤维化的程度是平行的，现发现MAO有4种同工酶，其中MAO1在肝纤维化时明显升高、但MAO测定的敏感性低，操作复杂，所以未能广泛应用。　　③P-Z肽酶：该酶是一种内切酶，其活性可作为胶原降解指标，常与P-Ⅲ-P同时检测，国外有人将P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作为肝

3、纤维化动态非创伤性指标。国人殷蔚荑等对此研究，结果认为血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值随肝纤维化程度的加剧而升高。表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映胶原代谢及肝纤维化程度有益指标。　　（2）胶原、前胶原肽及胶原代谢产物的检测：　　①Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）及Ⅲ型前胶原末端肽（P-Ⅲ-P）：PC-Ⅲ由细胞分泌到血液中时，氨基（N）端和羧基（C）端肽被内切酶切下游离在血中，随胶原合成的活跃而增加。P-Ⅲ-P直径为60nm，这些肽端可调节胶原纤维的直径。1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ，建立的RIA检测法，测定50例肝病血清PC-Ⅲ，结果显示PC-Ⅲ值与肝纤维活动程度

4、相关。1990年国人李伟道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立了PC-Ⅲ的RIA法，其正常人限为120µ；g/L。1979年，Rohde首先从胎牛皮中提取了Ⅲ型前胶原的氨基端多肽、并建立了放射免疫法，报道P-Ⅲ-P测定在肝病诊断中的意义。至今国内外有关P-Ⅲ-P的研究报道较多，认为P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纤维化活动程度的良好指标，以及判断抗纤维化药物疗程及慢性肝病预后的较好指标。但仍有一些问题需要探讨。首先它无器官特异性，所以在诊断肝病时，要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情况。其次，在各种肝病中血清P-Ⅲ-P含量有较大重叠所以难以确定肝病的类型。　　②Ⅳ型胶原及其分解片段（7S片段

5、和NC1片段）的测定：Ⅳ型胶原分布于肝窦内皮细胞下，是构成基底膜的主要成分，与LN有高度亲合性，过度沉积使肝窦毛细血管化、肝窦组织结构和肝血流改变，使肝营养受限，从而加剧肝脏病变。在肝纤维化性早期已有Ⅳ胶原的沉积，血中P-Ⅲ-P、7S、NC-1含量均增高，以7S及CN-1为明显。有人认为血清7S及NC1含量是反映胶原合成的敏感指标。亦有报道，用酶联法测血清Ⅳ胶原试药盒（日本）已供应于市场。　　（3）基质成分改变有关指标：　　①层粘连蛋白（LN）：LN又称层黏素、极层素，是基质中一种非胶原性结构糖蛋白，为基底膜的特有成分，经消化酶分解为7个肽片段，大部分抗原决定簇存在于片段Ⅰ（LN

6、P1），分子量约为250KD。现均使用LNPI的抗原-抗体系统建立RIA检测方法，既可获得足够抗原，又不影响检测的特异性与敏感性，使血清LN水平检测方法的推广使用成为可能。Misoki等用RIA法测定正常人与不同肝病患者的血清LN水平，结果发现正常人、慢迁肝、慢活肝和肝硬化分别1340、1600、2060和2200ng/L。目前多数学者认为，血清LN可作为诊断早期肝纤维化指标之一，但非特异的，恶性肿瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。　　②纤维连接蛋白（FN）及其受体（FNR）：在肝脏中，FN主要存在于肝窦壁内与Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原共存，起支架作用，亦是构成基底

7、膜的成分。血清中FN测定国内已有较多报道，用单扩法、血凝法和火箭电泳法测定，急性及慢性肝炎患者血清FN增高，早期肝硬化者FN亦明显增高；而失代偿后则降低。多数学者认为，不是早期诊断肝纤维化的良好指标。国外有报道，用酶联法检测75例经肝活检确诊血清β-亚单位FNR的结果，认为血清FNR水平与肝纤维化程度密切相关，但未见有更多的报道证实。　　③透明质酸（HA）：HA是一种最单一的糖胺多糖，是由间质细胞合成，经淋巴路到淋巴结，最终入血。大多数HA由肝脏内皮细胞摄取，并由间质细胞将其降解