第十六章与微生物有关的药物制剂ppt课件.ppt

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1、第十六章与微生物有关的药物制剂抗生素维生素氨基酸酶及酶抑制剂低成本、高质量的药物第一节抗生素目前从自然界发现和分离的抗生素已达10，000多种，实际应用于生产和医疗上的抗生素约有一百多种，连同各种半合成衍生物及其盐类共约三百种。抗生素是指青霉素、链霉素等一类化合物的总称，是人类控制、治疗感染性疾病，保障身体健康及用来防治动植物灾害的重要化合物。原始含义：是指那些由微生物产生的、能抑制其微生物生长的物质。习惯上：将那些由微生物产生的，极微量即具有选择性地抑制其他微生物或肿瘤细胞的天然有机化合物称为抗生素。一、

2、抗生素的概念和分类(一)抗生素的概念抗生素是生物(包括微生物、植物和动物)在其生命活动过程中所产生的(或有其他方法获得的)，能在低浓度下选择性地抑制或影响他种生物功能的有机物质。（二）抗生素的分类1、根据抗生素的生物来源分类2、根据抗生素的化学结构分类3、根据抗生素的作用机制分类4、根据抗生素的作用对象分类二、医疗用抗生素的基本要求1．差异毒力大2、生物活性强3、有不同的抗菌谱4、不易使病原菌产生耐药性三、寻找新抗生素的基本程序绝大多数抗生素的原始产生菌是从自然界分离筛选获得，以传统的分离土壤放线菌为例，说

3、明新抗生素产生菌的常规分离和筛选过程。（一）土壤微生物的分离1、采土以春、秋两季采土为宜。去除表土，采取5-10cm深处的土壤，装入无菌容器。2、分离菌株将2-4克土壤均匀散布水中待其沉降，上清部分经适当稀释后（一般为10-3-104），涂布于适宜培养基中，并培养至单菌落出现，挑取单个菌落移种纯培养，根据菌落的特征，初步排除相同菌。（二）筛选是指从大量待筛选微生物中，尽快地鉴别出有实用价值的抗生素产生菌的实验过程。1、筛选模型：是指筛选工作中所使用的实验菌。为了避免感染病原菌的危险，尽可能选用非致病的、且能

4、代表某些类型致病菌的微生物作为实验菌。表17-1常用的实验菌和代表的致病微生物实验菌代表的致病微生物金黄色葡萄球菌革兰阳性球菌枯草芽孢杆菌革兰阳性杆菌耻垢分支杆菌结核分枝杆菌大肠埃希菌革兰阴性杆菌白假丝酵母菌酵母状真菌曲霉丝状真菌噬菌体病毒、肿瘤细胞2、筛选方法抗菌抗生素一般采用琼脂扩散法。先制备含实验菌的平板，然后以无菌滤纸片蘸取各放线菌的摇瓶培养发酵液或切取一定大小的放线菌琼脂培养块，置于含菌平板上，培养后观察有无抑菌圈产生。（三）早期鉴别经过筛选的阳性菌应进一步做抗菌谱和抗药谱的测定，对有价值的产生菌

5、必须从产生菌及自该菌产生的抗生素两方面进行鉴定。1、抗生素产生菌的鉴别通过形态、培养、生化反应等实验对抗生素产生菌进行初步的分类鉴定。2、抗生素的鉴别常用理化方法如：纸层析法测定抗生素的极性和在各种溶媒中的溶解度。纸电泳法判断抗生素是酸性、碱性、中性或两性。薄层层析法、高效液相层析法、紫外分光光度法等方法测定新抗生素的理化性质和结构。（四）分离精制将可能产生新抗生素的放线菌进行扩大培养，然后选择合适的方法从培养液中提取有效抗生素，进一步精制纯化。在此过程中，须跟综测定抗生素的生物活性。（五）临床前实验研究如

6、：进行动物毒性实验（急性、亚急性、慢性）动物治疗保护性实验临床前药效实验和药理实验（抗生素在体内吸收、分布、排泄），经系列实验认为确有前途的新抗生素经有关部门审查合格后方可进行临床实验。国家制定了《药品临床前研究质量管理规范》，（简称GLP）。（六）临床实验《药品临床实验管理规范》简称GCP，是临床实验的全过程，包括方案设计、组织实施、监视、审核、记录、分析、总结和报告的标准。四、抗生素的制备概况抗生素的制备分为发酵和提取两个阶段。抗生素的发酵：是指抗生素产生菌在一定培养基条件下生物合成抗生素的过程，该过程

7、又分为菌体生长和抗生素生物合成两个部分。发酵后存在于发酵液中的抗生素需用一系列物理和化学方法进行提取和精制，得到抗生素成品。抗生素生产大致分为二个阶段：发酵和提取一般流程如下：菌种→孢子制备→种子制备→发酵→发酵液预处理及压滤→提取及精制→成品检验→成品包装一、发酵阶段（一）现代抗生素发酵的一般特点1、需氧发酵抗生素产生菌多为需氧菌，需要在发酵的过程中不断通入无菌空气，并进行机械搅拌，以提供足够氧来进行生物代谢和生物合成。2、深层发酵（或为沉没发酵），在大型发酵罐内进行，可进行较大规模的生产。3、纯种发酵在

8、纯种培养的抗生素发酵工业中，应防止杂菌及噬菌体污染。(二)一般生产流程抗生素发酵阶段一般主要包括：孢子制备、种子制备和发酵，这是进行微生物逐步扩大培养过程。1、孢子制备目的是将沙土管保存的菌种进行培养，以制备大量孢子供下一步种子制备之用，一般于试管、扁瓶或摇瓶内进行。2、种子制备目的是使有限数量的孢子发芽繁殖，获得足够菌丝体以供发酵之用。在种子罐内进行。通过种子制备，可以缩短发酵罐内菌丝体繁殖生长的时间，增加抗生