以水作为溶剂-拆分外消旋甲氨基苯丙酮.doc

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1、李健府等是用各类左旋樟脑磺酸及其溴代物作为拆分剂（包括左旋樟脑—10—磺酸，左旋樟脑—8—磺酸，左旋—3—溴—樟脑—10—磺酸，左旋3—溴—樟脑—8—磺酸），以水作为溶剂，拆分外消旋甲胺苯丙酮。将此盐溶于水，，加入与水不相溶的有机溶剂（如甲苯、氯彷、乙醚）中，向其加入加入等当量氨水或氢氯化钡，回流12h，将水层和有机层分离，有机溶剂减压蒸去，从有机溶剂中得到左旋甲胺苯丙酮，向母液中加硫酸，除去无机盐酸氨。拆分后的母液加入等当量的氨水或氢氯化钡，加热消旋后，加入等当量的硫酸，过滤除去无机盐硫酸氨，母液冷却结晶，拆分出左旋甲胺苯丙酮

2、，或直接将母液在酸保护下加热进行消旋，冷却结晶出左旋甲胺苯丙酮盐。直接加热使甲氨基苯丙酮消旋：我们可以采用直接加热使（R）-（-）-α-甲胺基苯丙酮消旋的方法，不需要另外加入酸碱，即可使使（R）-（-）-α-甲胺基苯丙酮消旋。成盐溶剂有醇，含水的醇，醚（四氢呋喃，二氧六环），脂中的一种或混合溶剂。混合溶剂有醇与脂的混合物，含水醇与脂的混合物，醇与醚的混合物，含水醇与醚的混合物，混合溶剂的体积与甲胺基苯丙酮重量的比例为：1-25ml：1g。用于结晶和重结晶的常用溶剂有：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六环

3、、四氯化碳、苯、石油醚等。此外，甲苯、硝基甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等也常使用。二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的溶解能力大，当找不到其它适用的溶剂时，可以试用。但往往不易从溶剂中析出结晶，且沸点较高，晶体上吸附的溶剂不易除去，是其缺点。乙醚虽是常用的溶剂，但是若有其它适用的溶剂时，最好不用乙醚，因为一方面由于乙醚易燃、易爆，使用时危险性特别大，应特别小心；另一方面由于乙醚易沿壁爬行挥发而使欲纯化的化学试剂在瓶壁上析出，以致影响结晶的纯度。结晶，重结晶的溶剂使用经验技巧：我们做出的产品，用乙醇结晶，在冷溶剂里几乎不溶，加热到沸点

4、，能溶，但冷下来后，得到的是黄色固体，遇到这情况不要着急，换溶剂就好了，结晶过快，晶粒太小，所以看到的是固体。换溶解度大一点的溶剂会好些。我们可以改用石油醚，乙醚，等等得到白色的结晶。产品是黄色粘稠的，减压蒸馏后沾在烧瓶里，加入乙酸乙酯、丙酮等极性小一点溶剂析出产物，我做的效果很好。与“相似相溶“背道而驰就行了，大极性的东西，用中等极性的溶剂结晶；小极性的东西，用大极性的溶剂。乙醚是最常用的有机溶剂，因为可方便地用旋转蒸发仪将其除去。乙酸乙酯也是很好的溶剂，但是它相对比较难被除去。应该尽量避免使用二氯甲烷，因为二氯甲烷比水重，容

5、易形成难以处理的乳状液和复杂的物质。不要轻易冷冻，用让溶剂自然挥发的方法。关于用乙醚结晶。回流乙醚时，要加一冷凝管。不断从上口加乙醚，直至混浊消失，有时是因为溶解的较慢，而不是不能溶，所以要有耐心。如果加入很多乙醚还有少量沉淀不溶，则将其滤去，滤液浓缩至有固体析出，再加热，加入少量乙醚使澄清。自然放冷，可得晶型较好的结晶。过滤。用少量乙醚洗晶体。洗涤液合并入母液，在盛母液的瓶口蒙一层滤纸，或塞一团卫生纸，让乙醚自然挥发，而不能落入灰尘。每天早晨看一眼，直到有满意数量的晶体出来，别太贪了，挥发干了就又要重来了：）我曾经用此法成功拆

6、分了左旋和右旋的生物碱。当然了，这是我运气比较好。洗涤有机层以除去杂质。洗涤相的体积通常是有机相体积的1/10~1/2。最好重复洗涤2~3次。酸洗（通常用10％HCl）可以除去胺，碱洗（通常用饱和NaHCO3或10％NaOH）可以除去酸性杂质。大多数情况下，当杂质既非酸性又非碱性时，可用蒸馏水洗涤，以除去各种无机杂质。（注意：在摇动分液漏斗中的混合液体时，记住要经常排气，排气时使分液漏斗上沿口朝下，然后上举，在防护罩后面打开活塞。这样可以释放在摇动液体时产生的气体压力。此外，在分液漏斗中放出液体之前，记住首先应打开盖子。）标准磨

7、口仪器，在使用完后，一定要及时拆卸，否则，时间一长，磨口则可能粘得很紧。请记住：分液漏斗中要装得下溶剂及洗涤液，两者在漏斗中必须能完全混合。1999年，于晓丽等〔侧以(1尾3习一+()一樟脑酸为拆分剂，与(士)一54置于乙醇中，加热溶解，冷却结晶，分离除去非天然麻黄碱构型的(劝一(+)一54。(1尾35)一(+)一樟脑酸盐;母液中存留的符合天然麻黄碱构型的(功一。)一54。(l况35)一(+)一才章脑酸盐在更换溶剂体系后可析出，拆分光学收率95.3%。目前赤峰制药厂以该法生产(1况2功一C)一麻黄碱。但该法首先析出不需要的构型，

8、需更换溶剂体系才能获得所需产物，操作方法较繁琐。我们重复了该方法，未能兑现所报道的结果。随着知识产权保护力度的增强，我们必须通过深入研究寻找新的拆分方法以避开专利，同时我们也希望提高拆分效率、简化操作以便工业化生产。我们进行的稳定性实验观察到(士)一54及其弱酸