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1、药源性疾病一、概述药源性疾病:是药物作用到人体发挥药理作用时,有时产生一些与治疗作用无关的反应,进而造成机体产生某些病理性变化,在临床上表现出各种症状,这种疾病叫做药源性疾病。四环素牙。链霉素耳聋。吗啡依赖性。青霉素过敏性休克一、概述1国内外发生的药害事件：1870～1890年氯仿麻醉造成猝死事件。1922年砷凡钠明造成黄疸。1937年美国有107例死于磺胺醑剂。1961年震憾世界的反应停(Thalidomide)事件1998年PPA事件2001年拜斯亭事件2002年梅花K事件一、概述2药源性疾病发生增加的原因（1）化学药物日益增多。（2）临床用药不合理。3相应法规的制定各国政府都相继制定法规
2、,加强新药临床前毒理学研究和上市后的监督。我国从1979年以来制定过一系列药政管理法试行,通过实践参考外国的管理经验,结合我国实际情况,终于在1985年7月颁布了我国的新药审批办法。二、药源性疾病与临床用药的合理性1不合理的临床上用药：滥用、选药不当和误用。2合理用药需要考虑的几个问题：（1）选药前首先应全面考虑用药物治疗的利和弊。（2）选药时还必须考虑合并用药的问题。合并用药的原则是为了获得疗效的协同或副反应的拮抗。（3）在选药时,还有一个剂型选择的问题,特别是口服剂型一定要对被选择的药物的生物利用度充分了解。三、药源性疾病的分类（一）量效关系密切型(即所谓甲型)1.药物类型的差异2.影响药
3、代动力学的因素(1)遗传药理学的因素(2)重要器官的病理变化,如心、肝、肾和甲状腺3.影响药效学的因素(1)肝脏疾病(2)水和电解质平衡失调三、药源性疾病的分类（二）量效关系不密切型（即所谓乙型）1.免疫反应(1)机体免疫功能的差异(2)药物的免疫因素（三）长期用药致病型1.机体的适用性2.反跳现象3.其它三、药源性疾病的分类（四）药后效应型1.药物的致癌性2.药物的生殖毒性(1)抗生育(2)致畸性(3)乳汁中药物的不良反应四、量效关系密切型药源性疾病1.药效学和药代动力学的差异。2.药物治疗指数的差异。3.药物制剂学的差异。4.遗传药理学的差异。5.肝脏疾病。肝功能不全，影响药物的代谢和排泄
4、。肝硬化时,肝脏合成白蛋白能力低,对临床合理用药的关系很大。6.心脏病。充血性心力衰竭影响药物体内代谢。四、量效关系密切型药源性疾病7.肾脏疾病。在肾功能不全某些药物会产生毒性。减小用药剂量,应根据某些药代动力学的原则。（1）因肾功能不全而药物在体内的分布明显改变者,应调整用药量。地高辛在肾功能不全的病人心脏的分布减少1/3。（2）多次给药而药物达到血药浓度稳态时间太长,药物半衰期也长,所以应减量。（3）单位时间内药物被清除的少,维持剂量应减少或给药次数减少。（4）在严重肾损伤时,血浆的蛋白量低,所以药物与白蛋白结合的量少,用药量应减小。四、量效关系密切型药源性疾病8.甲状腺疾病。甲状腺功能亢
5、进时,肝脏代谢药物的能力增强；甲状腺功能低下时,则肝脏代谢药物的能力下降。9.水和电解质平衡失调。水和电解质失调也能改变某些药物的药效。五、量效关系不密切型的药源性疾病1.药物的变态反应药物的变态反应：用药后产生的与药理特性无关不良反应,有速发性的,有迟发性的；与药物剂量无线性关系。可认为是免疫反应。临床表现：皮疹,红斑,血清病,荨麻疹,哮喘,血管性水肿等。1.1药物：大分子如蛋白质(疫苗),多肽(胰岛素),多糖类和右旋糖酐等本身就是免疫原。具有刺激机体免疫机制的能力而产生抗体IgG、IgM和IgE。小分子化合物(分子量500～1000)可以看做半抗原与体内蛋白载体如白蛋白、变性DNA、细菌代
6、谢产物等结合后形成抗原复合物,才具有抗原性。小分子化合物,具有苯核和嘧啶核的化合物,抗原性较强。青霉素的半抗原的决定簇主要是在打开青霉素分子的β－内酰胺环后,形成的青霉噻唑结合物。五、量效关系不密切型的药源性疾病1.2病人：有过敏病史的病人和存在组织相容性抗原（HLA）DR-4型的病人,很容易产生变态反应。2.药物变态反应的机制和类型药物的变态反应可分为四型。2.1一型反应(速发型)：药物或其代谢物在体内与组织肥大细胞和嗜碱细胞的IgE抗体分子结合,使之释放药理活性的介质,如组胺,激肽,5－羟色胺和花生四烯酸衍生物等,这些介质可导致变态反应,典型的表现是鼻炎,荨麻疹,支气管哮喘,血管性水肿和过
7、敏性休克。引起这些反应的药物常见的有青霉素,链霉素,局麻药,含腆化物等。五、量效关系不密切型的药源性疾病2.2二型反应(细胞毒型)：药物(半抗原)与循环中IgG、IgM或IgA的抗体结合后,再与细胞膜蛋白质形成抗原-抗体复合物,在补体作用下细胞溶解。主要表现在血液学方面,如血小板减少症、白细胞减少症和溶血性贫血等。奎尼丁,奎宁,地高辛和利福平易引起血小板减少。免疫性白细胞减少细胞毒性白细胞减少难以
