第十三章 抗 ad和抗pd药课件

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时间:2017-12-14

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1、治疗中枢神经系统退行性疾病药(抗帕金森病和治疗阿尔茨海默病药)CNS退行性疾病:是一组慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)病因及病变部位各不相同。发病机制不同。病理改变:脑或(和)脊髓发生神经元退行性病变、脱失帕金森病肌萎缩侧索硬化症AmyotrophiclateralsclerosisALS

2、亨廷顿病HuntingtondiseaseHD阿尔茨海默病Alzheimer’sdiseaseADParkinson’sdiseasePD第一节抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD),震颤麻痹是一种以锥体外系功能障碍为主要表现的慢性进行性CNS退行性疾病。典型症状:静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调,严重者伴记忆障碍和痴呆。静止震颤肌肉僵直运动迟缓共济失调帕金森综合征(Parkinsonism)原发性动脉硬化性脑炎后遗症化学药物中毒性(如Mn2+、CO和抗精神病药中毒)PD发病机制-----多巴胺学说PD病是因纹状体内

3、DA减少或缺乏所致。其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变。发病机制——多巴胺(DA)学说新纹状体DADA(旧纹状体)DA基底神经节黑质尾核壳核DAACh脊髓前角运动神经AChDA兴奋抑制AChDADAACh基底节黑质多巴胺神经元变性,造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱,而胆碱能神经功能相对占优势,产生帕金森病的肌张力增高症状。DA学说DA学说的某些证据尸检PD者纹状体DA含量低耗竭递质DA、神经毒素MPTP选择性破坏黑质DA神经元可致PD↑DA或受体、胆碱受体阻断药可缓解PD的某些症状PD病因---黑质内DA能神经元变性原因氧化自由基损伤线

4、粒体功能障碍兴奋性氨基酸的神经毒性作用(美金刚抗PD效应)微量元素的代谢紊乱MAO二羟苯乙酸DA能神经元变性:氧化应激-自由基学说生理状态◆多途径的,产生大量的H2O2和·O2-,在黑质部位Fe2+催化下,生成毒性更大的·OH。◆黑质complexI活性下降,谷胱甘肽等抗氧化物消失,无法清除自由基。◆黑质线粒体呼吸链complexI活性下降,抗氧化物谷胱甘肽等消失,无法清除自由基。◆多途径产生大量的H2O2和·O2-,在黑质Fe2+催化下生成·OH。氧化应激状态自由基通过氧化神经膜类脂,破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA,最终导致神经元变性。抗

5、氧化酶H2O+O211、提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能--恢复两者的平衡状态2、预防DA神经元自身中毒的抗氧化治疗(采用MAO-B抑制剂和维生素E等)3、手术治疗4、其它新的治疗手段:胚胎干细胞移植,基因干预等治疗思路药物治疗思路1.提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能,恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态。2.从治疗症候群方向转向预防DA神经元损伤变性。早期治疗方案的修订。拟多巴胺药左旋多巴及其增效药多巴胺受体激动剂单胺氧化酶抑制剂(还有抗自由基抗氧化效应)促DA释放药中枢抗胆碱药抗帕金森病药(一)多巴胺的前体药左旋多巴

6、(L-DOPA,levodopa)儿茶酚胺类递质的生物合成酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶苯乙醇胺氮位甲基转移酶胞浆囊泡--左旋多巴体内过程吸收:口服,经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体迅速吸收。影响因素。分布:约95%在外周组织被ADCC脱羧为DA;1-3%L-dopa进入CNS,转变为DA。同时服用外周脱羧酶抑制剂,增效、减毒幻灯片13生物转化:突触前摄取;MAO及COMT代谢幻灯片14排泄:肾排泄口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用外周脑卡比多巴苄丝肼托卡朋安托卡朋硝替卡朋二羟乙酸司来吉兰托卡朋左旋多巴在外周和

7、脑内代谢1.抗PD效应及其治疗PD补充纹状体DA不足,治疗各种类型PD,但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。对轻症及年轻患者效好,重症、年老者较差对肌僵直和运动困难效好,改善肌肉震颤起效慢,服药后2~3周起效,1~6月才获最大疗效治疗头2年疗效好,80%病人症状明显改善。3~5年后效差,疗效出现波动,最后发展出现药效消失现象(wearing-off)。药理作用和临床应用L-dopa药理作用与机制L-dopaDA血脑屏障L-dopa是DA的前体,通过血脑屏障后,转变为DA,补充纹状体中DA的不足而发挥治疗PD的作用。2.治疗肝昏迷伪递质学说:蛋白质代

8、谢产物苯乙胺和酪胺浓度升高,被去甲肾上腺素能神经元摄取并被β-羟化酶代谢,取代正常的递质NE,导致神经功能障

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