第17章 合成抗菌药物的分析课件

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1、第十七章合成抗菌药物的分析第一节喹诺酮类药物的分析结构通式一、化学结构与性质（一）化学结构喹诺酮类按发明先后及其抗菌性能的不同，分成四代：第一代：抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌和变形杆菌等少数几种菌有效。代表药物为：萘啶酸、吡咯酸，因疗效不佳，副作用大，现已完全被淘汰。第二代：于1980年推出，抗菌谱有所扩大，因吸收代谢后在尿液和胆汁中浓度很高，故对急慢性肾盂肾炎、膀胱炎和前列腺炎等尿路感染及胆道感染、菌痢和肠炎等疗效更好。代表品种为吡哌酸(PPA)、新恶酸和甲氧恶喹酸等。因副作用仍较大，故目前除PPA偶用外，其他已淘汰。第三代：于上世纪80

2、年代问世，抗菌谱更为扩大，抗菌作用更强，较低浓度即显抗菌活性。可对抗耐药性葡萄球菌等革兰氏阳性菌，对革兰氏阴性菌疗效更佳。因本类药物分子中均含氟原子，故称又“氟喹诺酮类”。这类药物用于治疗重感染及反复发作的慢性感染，特别是泌尿系统感染。主要品种有：诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星等等。这一代是目前临床应用最为广泛的沙星类药物。第四代：近年国外研制出第四代喹诺酮类抗菌药物，与第三代相比，除保持6位氟取代的结构外，于5位或者8位引入氨基或甲基及甲氧基的衍生物，从而使光敏反应降低，不良反应更小，抗菌谱扩大，药代动力学得到改善。主要有莫西沙星、加替沙

3、星、司帕沙星及左氧氟沙星等。典型代表药物的结构第一代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗菌药与氧氟沙星的关系？第三代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗菌药（氟哌酸）莫西沙星加替沙星第四代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗菌药（二）性质1一般为类白色或淡黄色结晶6酸碱两性羧基-酸性碱性氮原子-碱性溶解性2在水和乙醇中溶解度小，在碱性和酸性水溶液中有一定的溶解度紫外吸收光谱特征3分子结构中具有共轭体系，在紫外区有特征吸收，利用此性质可进行鉴别或含量测定。4旋光性4左氧氟沙星具有旋光性，氧氟沙星、环丙杀星等无旋光性。65与金属离

4、子反应结构中3、4位为羧基和酮基，极易和金属离子形成螯合物，降低抗菌活性。不宜和牛奶等含钙和铁离子的食物或药品同时服用。同时长时间使用会使体内的金属离子流失，尤其对妇女，老人和儿童可引起缺钙，缺锌和贫血等副作用。5分解反应6喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，对病人产生光毒性反应，因此使用前后均应注意避光。光敏反应是喹诺酮类药物的主要不良反应。临床症状：光暴露部分皮肤出现痒性红斑，严重者可引起皮肤脱落糜烂。光毒性反应：光变态反应：光敏反应药物、光降解物或中间体、代谢产物等在光和氧存在的条件下可以产生单线态氧（1O2），导致光敏毒性。迟发型过敏反应，吸收紫外

5、线呈激活态的光降解物或中间体与机体表皮蛋白结合形成全抗原，导致过敏反应。二、鉴别试验（一）与丙二酸的反应ChP2010采用与丙二酸反应对诺氟沙星软膏和乳膏进行鉴别。诺氟沙星乳膏【鉴别】取含量测定项下的供试品溶液5ml，置水浴上蒸干，残渣中加丙二酸约50mg与酸酐1ml，在水浴中加热10分钟，溶液显红棕色。叔胺化合物，与丙二酸在醋酐中共热时，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现，反应机制不明。NaOH溶液左氧氟沙星的UV鉴别【鉴别】取供试品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，在226nm与294nm的波长处有最大吸收，在

6、263nm的波长处有最小吸收。（二）紫外-可见分光光度法利用紫外吸收的性质。ChP2010对氧氟沙星、诺氟沙星和氟罗沙星用TLC法鉴别。氟罗沙星【鉴别】取供试品与氟罗沙星对照品适量，加三氯甲烷-甲醇(4:1)制成每1ml含1mg的溶液，分别作为供试品溶液与对照品溶液；另取氟罗沙星对品与氧氟沙星对照品适量，加三氯甲烷-甲醇(4:1)制成每1ml含氟罗沙星1mg和氧氟沙星1mg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。（三）薄层色谱法吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-浓氨溶液(5:6:2)为展开剂，展开，取出，晾

7、干，置紫外灯(254nm)下检视，系统适用性试验应显示两个清晰分离的斑点，供试品溶液所显主斑点的位置和荧光应与对照品溶液主斑点的位置和荧光相同。ChP2010规定：喹诺酮类药物含量测定项下的供试品主峰应与相应对照品主峰的保留时间一致。ChP2010收载的喹诺酮类药物均采用高效液相色谱法进行鉴别。（四）高效液相色谱法盐酸环丙沙星的鉴别：供试品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。（五）红外光谱法四、特殊杂质检查左氧氟沙星光学杂质(右氧氟沙星)左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋异构体，在其合成过程中必然会产生光学异构体副产物。中国药典规定了左氧氟沙星原料药物中右

8、氧氟沙星的限量，采用配合交换手性流动相法测定。氧氟沙星：BP和EP收载了6个已知杂质（表17-2），ChP2010收载了2