第四十五章--抗肿瘤药课件

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1、抗恶性肿瘤药物第四十五章概述恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第一死因。治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗新治疗手段：免疫治疗、血管生成剂治疗、基因治疗、生物反应调节剂治疗等抗肿瘤药：地位及局限性辅助：控制播散和转移，抑制复发可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等第一节药理学基础一、抗恶性肿瘤药的分类㈠根据化学结构及来源分类烷化剂抗代谢药(结构类似物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素类药其他㈡根据作用机制分类1.干扰核酸生物合成的药物2.直接影响DNA结构与功能的药物3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物5.影响激素平

2、衡的药物6.其他㈢根据药物作用的细胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物二、抗恶性肿瘤药药理作用机制㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制共性：分化不良、增殖过度诱导分化、抑制增殖或导致死亡肿瘤细胞增殖动力学⑴增殖细胞群指标—生长比率(growthfraction,GF)细胞周期:G1期、S期、G2期、M期;控制点:G1/S期、S/G2期和G2/M期特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。⑵非增殖细胞群①静止(G0)期细胞暂不增殖的后备细胞,肿瘤复发的根源，对药物不敏感②无增殖力或已分化细胞肿瘤中比例很少③死亡细胞细胞增殖周期及药物

3、作用抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:⑴细胞周期非特异性药物可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。⑵细胞周期特异性药物仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春碱类等。各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线——：骨髓干细胞，---：淋巴瘤细胞氮芥㈡抗肿瘤作用的生化机制⒈干扰核酸(DNA、RNA)生物合成①二氢叶酸还原酶抑制药②胸苷酸合成酶抑制药③嘌呤核苷酸互变抑制药④核苷酸还原酶抑制药⑤DNA多聚酶抑制药⒉直接影响DNA结构与功能①破坏DNA结构：交联、断裂、碱基错误配对

4、②抑制拓扑异构酶活性⒊干扰转录过程和阻止RNA合成嵌入DNA⒋干扰蛋白质合成与功能①影响微管蛋白活性②干扰核蛋白体功能药③影响氨基酸供应药⒌影响激素平衡①直接或反馈作用②阻断性激素受体作用三、肿瘤细胞耐药性天然耐药性获得性耐药性△原药耐药性(primarydrugresistance,PDR)△多药耐药性(multidrugresistance,MDR)主要机制：P-糖蛋白（P-gp）将药物排出细胞外克服耐药：用药方案、新药其他：逆转抗药性、基因治疗、抗P-gp抗体四、抗肿瘤药的不良反应骨髓抑制胃肠毒性毛囊毒性儿童生长抑制影响伤口愈合生殖系统毒性致突变

5、/致癌肝毒性肾毒性及膀胱毒性肺毒性心肌毒性神经毒性及耳毒性免疫抑制第二节常用抗肿瘤药一、干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药）核酸合成前体的结构类似物主要作用于S期周期特异性药物核酸碱基结构示意图腺嘌呤鸟嘌呤胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶一碳单位与四氢叶酸叶酸(F)二氢叶酸(FH2)四氢叶酸(FH4)FH2还原酶N10—CHO—FH4(N10_甲酰四氢叶酸)N5,N10＝CH—FH4N5—CH＝NH—FH4(N5,N10_甲炔四氢叶酸)(N5_亚氨甲基四氢叶酸）N5,N10—CH—FH4N5—CH3—FH4(N5,N10_甲烯四氢叶酸)(N5_甲基四氢叶酸)嘌呤核苷

6、酸的合成1.从头合成5-R-PIMP2.补救合成腺嘌呤AMPPRPP+次黄嘌呤IMP+PPi鸟嘌呤GMP腺嘌呤核苷④C8N5,N10=CH-FH4⑩C2N10_CHO_FH4APRTHGPRTHGPRT腺苷激酶AMPSAPSAMP脱氢酶GMPATPGTP嘧啶核苷酸的合成1.从头合成}→···→UMP→UDP2.补救合成嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷UMP胞嘧啶核苷CMP脱氧胸苷dTMPCO2谷氨酰胺嘧啶磷酸核糖转移酶胞苷激酶→dUDP→dUMPdTMPN5,N10_CH-FH4dTMP合成酶→UTPCTP→···→dCTPCTP合成酶

7、尿苷激酶磷酸戊糖途径的氧化反应葡萄糖——→→6磷酸葡萄糖+2NADP++H2OG-6-PD5磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+脱氧(核糖)核苷酸的生成NDPdNDP核糖核苷酸还原酶己糖激酶抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)R1R2叶酸OHH甲氨喋呤NH3CH3药理作用对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用①使dTMP合成受阻②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。免疫抑制临床应用急性白血病（儿童）；绒癌等。甲酰四氢叶酸钙作为救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）5-氟尿

8、嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)药理作用5-FU在胞内转变为5F-dUMP抑制脱