抗肿瘤药修订课件

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1、抗肿瘤药药物化学知识目标：了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物理解烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系理解抗代谢药的作用原理和磺巯嘌呤钠的特点掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作用原理掌握抗代谢药的类型学习目标能力目标：能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物的结构特点能认识盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别

2、、贮存保管及临床应用问题学习目标抗肿瘤药烷化剂抗代谢药物同步测试氮芥类乙撑亚胺类嘧啶类嘌呤类叶酸类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类本章结构图肿瘤常识简介机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块,肿瘤细胞易转移。恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。良性肿瘤、恶性肿瘤癌的英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一种无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为

3、癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增生”。常用治疗方法手术治疗放射治疗药物治疗（化学治疗）抗肿瘤药分类——根据作用靶点直接作用于DNA–生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂干扰DNA合成的药物–抗代谢药物作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成–某些天然活性成分抗肿瘤药的应用趋势1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物研究方向以实体瘤为主攻方向从天然产物中寻找活性成分肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发针对肿瘤基因和抑肿瘤基因开展肿瘤的反义药物研

4、究治疗型疫苗研究基因治疗、免疫治疗1.细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素2.按生化机制药物分类干扰核酸生物合成，在不同环节阻止DNA(RNA)的生物合成，属抗代谢药阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成5-FU阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤阻止核苷酸还原酶羟基脲阻止DNA多聚酶阿糖胞苷第一节生物烷化剂简介应用最早，临床上占有重要地位作用机制具有高度的化

5、学活性（烷基化试剂），与肿瘤细胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。缺点属于细胞毒类药物，选择性不高，具有严重的毒副作用，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发分类氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类及多元醇类、亚硝基脲类一、氮芥类氮芥类药物的结构可分为两部分：烷基化部分：是抗肿瘤活性的功能基载体部分R：载体的功能是改善类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高抗肿瘤活性，降低毒性。-----结构改造和修饰的主要部位是载体氮芥结构烷基化部分：双(β-氯乙基)氨基抗肿瘤活性的功能基载体部分:改变可以改善药物在体内

6、的吸收、分布等药代动力学性质提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性)发现第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥)是一种毒气后来发现芥子气对淋巴癌有效但对人的毒性太大于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物分类脂肪氮芥：盐酸氮芥芳香氮芥：苯丁酸氮芥氨基酸氮芥：美法仑、氮甲杂环氮芥：环磷酰胺甾体氮芥：泼尼莫司汀脂肪类氮芥作用原理(SN2)形成乙撑亚胺离子→亲电性的强烷化剂→极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用作用原理：双功能基烷化剂，在体内形成的正离子能与细胞内多种成分发生反应，与DNA双链开成交叉连接，毒害肿瘤细胞。典型药物1盐酸氮芥ChlormethineHydrochlor

7、ideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐理化性质：有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活水溶液在pH3~5时稳定作用及临床用途盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤极强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大不能口服，注射剂pH需保持在3.0~5.0结构改造(降低N电子云密度)氮原子引入氧：氧氮芥R进行变换同时，也降低了氮芥的抗瘤活性苯丁酸氮芥治疗慢性淋巴细胞白血病淋巴肉瘤、霍奇金病、卵巢癌典型药物2环磷酰胺CyclophosphamideP－[N,N-双(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷

8、-P-氧化物一水合物N,