抗肿瘤药课件_1

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1、第十三章抗肿瘤药第一节烷化剂一、氮芥类二、乙撑亚胺类三、甲磺酸酯类及多元醇类四、亚硝基脲类第二节抗代谢药一、嘧啶类二、嘌呤类三、叶酸类主要内容学习目标掌握烷化剂类抗肿瘤药环磷酰胺和抗代谢药类抗肿瘤药氟尿嘧啶的结构特点、理化性质和用途。理解巯嘌呤、卡莫司汀的结构特点、理化性质和用途，理解烷化剂和抗代谢药的作用原理。了解抗肿瘤天然药物。恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位仅次于心脑血管疾病肿瘤的治疗方法手术放射药物–但是很大程度上仍以药物治疗（化学治疗）为主根据作用机制和化学结构分类1.烷化剂类：环磷酰胺、氮甲、白消安、卡莫司汀2.抗代谢药

2、类：氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤3.抗肿瘤天然药物类：长春新碱、紫杉醇4.金属配合物类：顺铂5.其他类：抗生素类（博莱霉素、米托蒽醌）第一节烷化剂一、氮芥类二、乙撑亚胺类三、甲磺酸酯类及多元醇类四、亚硝基脲类烷化剂的定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，–（如DNA、RNA或某些重要的酶类）–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性，抑制细胞分裂。烷化剂的不良反应属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用–如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生

3、严重的副反应–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等烷化剂类按其化学结构可分：氮芥类：氮甲、环磷酰胺乙撑亚胺类：替派、塞替派甲磺酸酯类：白消安亚硝基脲类：卡莫司汀、洛莫司汀一、氮芥类氮芥类来源于芥子气–第一次世界大战期间作为毒气–烷化剂型毒剂–发现芥子气对淋巴癌有治疗作用–由于对人的毒性太大，不可能作为药用氮芥类结构特点载体部分（氮芥为甲基）烷基化部分（双-β-氯乙氨基）载体部分烷基化部分脂肪烃基芳香环脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化反应。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断

4、DNA复制烷基化过程是SN2（双分子亲核取代反应）对其进行结构改造，引入芳香环——芳香氮芥通过减少氮原子上的电子云密度，无法形成乙撑亚胺离子，仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。(书P278)是SN1（单分子亲核取代反应），降低了毒性，选择性较好，同时也降低了抗肿瘤活性。典型药物：盐酸氮芥N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0～5.0。临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病。缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性

5、差。氮甲#又名甲酰溶肉瘤素。对氨基进行酰化，降低了毒性，提高了作用选择性。用途：本品对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。环磷酰胺又名癌得星*结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，再在肿瘤细胞中最终转化为丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂，对肿瘤细胞有高度选择性。

6、主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经细胞瘤等。对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–某些病人观察到有膀胱毒性–可能与代谢产物丙烯醛有关临床用途二、乙撑亚胺类塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。用途：是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。替派三、甲磺酸酯及多元醇类非氮芥类烷化剂特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，

7、毒害肿瘤细胞。白消安（又名马利兰）命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇。在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。四、亚硝基脲类卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液。本品属亚硝基脲类烷化剂。由于结构中的β

8、-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，主要用于治疗脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统