尿酸转运蛋白研究进展_朱立然.pdf

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1、·１２８９·中国临床药理学与治疗学◇综述与讲座◇中国药理学会主办ＣＮ３４－１２０６／Ｒ，ＩＳＳＮ１００９－２５０１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｐｔ．ｃｏｍ２０１２Ｎｏｖ；１７（１１）：１２８９－１２９４尿酸转运蛋白研究进展朱立然，陈光亮安徽中医学院中西医结合临床学院，合肥２３００３８，安徽摘要体内尿酸经肾脏转运时需依赖肾小管上皮生电型的尿酸盐转运体ＵＡＴ（ｈｕｍａｎｕｒａｔｅ细胞上的转运蛋白。现已明确有４种尿酸盐转运ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、电中性的尿酸盐／阴离子交换体蛋白参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运：即负ｈＵＲＡＴ１（ｈｕｍ

2、ａｎｕｒａｔｅ－ａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ１）和有责尿酸重吸收的尿酸盐阴离子转运体１机阴离子转运体ｈＯＡＴ１和ｈＯＡＴ３（ｈｕｍａｎｏｒ－（ｈＵＲＡＴ１），及负责尿酸分泌的尿酸盐转运体［３］ｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１，３），最近，又发现一种（ＵＡＴ）和有机阴离子转运体（ＯＡＴ１和ＯＡＴ３）。负责将尿酸分泌到细胞外的葡萄糖转运蛋白９最近，又发现了一种负责将尿酸分泌到细胞外，参（ＧＬＵＴ９）。这些转运蛋白的过量表达或表达不与肾脏近曲小管对尿酸盐的重吸收的转运蛋白－足，均能影响尿酸排泄，使血清尿酸浓度高于正常－葡萄糖

3、转运蛋白９（ＧＬＵＴ９）。本文对尿酸转值。运蛋白的特点、功能及调节机制进行综述。１尿酸盐阴离子转运体１（ＵＲＡＴ１）关键词高尿酸血症；尿酸转运蛋白；进展［４］１．１分布与结构Ｅｎｏｍｏｔｏ等首先发现负责中图分类号：Ｒ５８９尿酸重吸收的ＵＲＡＴ１，其ｍＲＮＡ在人的肾脏特文献标识码：Ａ异性表达，主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞文章编号：１００９－２５０１（２０１２）１１－１２８９－０６刷状缘膜，而不存在于远曲小管。其编码基因ＳＬＣ２２Ａ１２位于染色体１１ｑ１３，含１０个外显子和近年来，高尿酸血症患病率不断上升，已成为９个内含子，ｃＤＮ

4、Ａ全长２６４２ｂｐ，编码区继糖尿病之后的第二大代谢类疾病，研究表明，高１６５９ｂｐ，是有机阴离子转运子家族（ＯＡＴｓ）的类尿酸血症是肾脏和心血管疾病的独立危险因似物，其氨基酸序列与ＯＡＴ４同源性为４２％，由［１］素。肾脏作为尿酸排泄的主要器官，尿酸经肾５５５个氨基酸残基，１２个跨膜区域以及位于细胞脏排泄时分为４个过程：肾小球滤过、近端小管的内部的－ＮＨ２和－ＣＯＯＨ末端组成，是一个完整的［２］重吸收、分泌及分泌后再吸收。尿酸的排泄受跨膜蛋白。多种基因和蛋白调控。尿酸经肾脏转运需要依赖１．２功能特点ＵＲＡＴ１主要介导尿酸的重吸肾小管

5、上皮细胞刷状缘侧（管腔膜）和基底外侧膜收，通过与多种单价的有机阴离子和少数无机阴上固定的转运蛋白。目前已明确有４种尿酸盐转离子交换完成对尿酸的重吸收，不受膜电压和细运蛋白参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运：即胞内外ｐＨ值的影响，是一个电中性的尿酸盐交［４］换子。许多有机阴离子都可影响尿酸盐经２０１２－０６－２９收稿２０１２－０８－２２修回ＵＲＡＴ１的转运过程，而ＯＡＴｓ的经典底物（对氨国家自然科学基金资助项目（８１０７３１１２）基马尿酸，ＰＡＨ）却对ＵＲＡＴ１转运尿酸盐的功朱立然，女，硕士研究生，研究方向：内分泌代谢药理。Ｅ－ｍａｉ

6、ｌ：ｌｉｒａｎｚｈｕ２００９＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ能无影响。一系列顺、反式的负荷实验证实，在管陈光亮，通信作者，男，博士，教授，研究方向：内分泌代谢药理。腔侧负荷乳酸盐、吡嗪酰胺（ＰＺＡ）等有机阴离子Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｇｕａｎｇｌ＠１６３．ｃｏｍ明显抑制肾小管上皮细胞对尿酸盐的摄取，而将·１２９０·ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２０１２Ｎｏｖ；１７（１１）这些有机阴离子加入胞浆内则促进尿酸盐的摄ＲＤＥＡ－５９４是最新开发的ＵＲＡＴ１抑制剂，随机取。加入无机阴离子时，虽然对ＵＲＡＴ１转运尿双盲安慰剂对照Ⅰ期临床研究显示，患

7、者接受本酸盐的功能有影响，但较ＰＺＡ等弱得多，说明尿品（一日１００～４００ｍｇ）治疗１０ｄ，血尿酸水平下［４］酸盐主要是与有机阴离子经ＵＲＡＴ１交换。降４５％，耐受性良好，未见严重不良反应。Ⅱ期［５］Ｈｏｓｏｙａｍａｄａ等发现了ＵＲＡＴ１的鼠源同临床研究显示，本品治疗８ｄ，８５．７％患者血尿酸［１４］系物小鼠肾脏特异性转运蛋白（ｍｏｕｓｅｒｅｎａｌ－ｓｐｅ－水平降低到３５７μｍｏｌ／Ｌ以下。ｃｉｆｉｃｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＲＳＴ），其ｃＤＮＡ与ＵＲＡＴ１的２尿酸盐转运体（ＵＡＴ）ｃＤＮＡ在分子水平上有７８．１％的同一性，在氨基酸

8、水平上有７４．１％的同一性，具有尿酸转运功２．１分布与结构ＵＡＴ广泛表达于各种组织，能。其制备的Ｓｌｃ２２Ａ１２基因敲除小鼠尿酸重吸主要表达于上皮源性细胞，其中在肾脏表达最丰［６］收作用的减弱。该种小鼠仍然具有尿酸重吸收富，在肾脏仅位于近端小管曲段