以乙酰辅酶A羧化酶（Accase）为靶标的抗菌剂研究进展-论文.pdf

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1、世界农药Vbl-36NO．3WbrldPesticidesJun．2014以乙酰辅酶A羧化酶(Accase)为靶标的抗菌剂研究进展魏少鹏，张继文，张文娟，吴文君(西北农林科技大学农药研究所，陕西杨凌712100)摘要：综述了国内外以乙酰辅酶A羧化酶Accase为靶标的抗菌剂研究进展及存在的问题，并简要介绍了笔者课题组的相关研究工作。关键词：作用机制；乙酰辅酶A羧化酶；抗菌剂中图分类号：TQ455文献标志码：A文章编号：1009．6485(2014)030016．04乙酰辅酶A羧化酶(acetylCoAcarboxylase，共生菌的发酵产物中分离出Anmid【刚，而其类Ae

2、ease)是一种以生物素为辅基、以HCO3-为羧基似物MoiramideA、B和C则在1994年被Needham供体的羧化酶，系生物体内脂肪酸合成的关键酶。等从海洋细菌荧光假单胞菌(Pseudomonas由乙酰辅酶A到丙二酰辅酶A的反应不单是脂肪fluorescens)发酵产物中分离出来，但生测结果表酸合成的起始步骤，同时也是限速步骤(图1)t卜。明，只有andrimid~[]moiramideB才有抗菌活性。乙酰辅酶A羧化酶可分为同质性和异质性两类。同质性Accase由一条包含生物素羧化酶(biotincarboxylase，BC或AccC)、生物素羧基载体蛋~(biot

3、incarboxyl—carrierprotein，BCCP)~I]羧基竺：臆壁生物厶成转移酶(carboxytransferase，CT或AccA／D)的多肽链组成，主要存在于动物、植物、真菌和酵母的胞质溶胶液以及禾本科植物的叶绿体中。异质性Accase主要由BC、BCCP、oc．CT和,8-CT4种独立的亚基组成，主要存在于原核生物细胞及植物(禾本科植物除外)的质体中西]。图1脂肪酸合成途径自2O世纪70年代起，Accase就成为新农药2006年，Lin等基于结核杆菌(Mycobacterium创制最引人关注的靶标之一，尤其是以ACCase为tuberculosis)A

4、ccase的羧基转移酶之AccD5域的晶靶标的除草剂的研发取得重大成就，先后开发出芳体结构进行了其抑制剂的虚拟筛选。通过复筛，获氧苯氧丙酸酯类(aryloxyphenoxypropionates，APP)得个化合物NCI65858。此化合物对AccD5有及环己二酮类(cyclohexanediones，CHD)除草剂L，J，明显抑制活性(ki=13．1肚M)。该研究团队又以NCI但迄今未见有以Accase为靶标的商品化杀菌剂问65858为先导，围绕NCI65858的一系列类似物进世，也很少有以Accase为靶标的杀菌剂研究报道。行筛选，其中一小半化合物有活性，抑制AccD5

5、2004年，Freiberg等报道了一系列天然及人工的IC50为25～30M[12]。合成的吡咯二酮类(pyrolidindiones)化合物的抗细菌活性(表1)，并以moiramideB为代表研究了这类化合物的作用机制。证实moiramideB竞争性地抑制大肠杆菌(Escherichiacoli)Acease中的羧基转移酶的活性(kj=5nM)，这是第一个具有潜力的Accase抗菌抑制剂。其实，早在1987年Komura及其同事就从褐稻虱(NilaparvataLugens)的胞内作者简介：魏少鹏(1980-)，男，博士，主要从事农药活性天然产物研究。E．mail：通讯作

6、者：吴文君(1945一)，男，教授，主要从事天然产物农药及农药毒理学研究。E-maihwuwenjun@nwsuaEedu．cn。收稿日期：2014—03．10。第3期魏少鹏等：以乙酰辅酶A羧化酶(Accase)为靶标的抗菌剂研究进展·17·一三＼Nn人洲～0o~o~on、～一／／N三＼稀N』0kJ~．0u《＼／／聃YW．“．．nn2010年，Meades等报道肉桂(Cinnamomum为10~g／mL)u。由于随后进行的温室防治植物病害zeylanicum)树皮精油中的反式肉桂醛(trans—试验取得显著效果，因此，该团队和汽巴．嘉基公司cinnamaldehyde)及其

7、类似物4一羟基．3．甲氧基一反式肉合作对Soraphen的作用机制进行了详细的研究。研桂醛(4．hydroxy一3一methoxy．trans—cinnamaldehyde)有究结果发现Soraphen对动物细胞的生长抑制作用因一定的抗细菌活性，对金黄色葡萄球菌在其培养基中添加脂肪酸而抵消，这提示Soraphen(StaphylococcusClblreUS)的最低抑菌浓度(MIC)为128—是干扰了脂肪酸的生物合成。接着又用玉米丝黑穗256lag／mL(诺氟沙星为0．5～8．0Bg／mL)。后续研究证病原菌的提取