综述1 ALC1 肝癌中的原癌基因 (2).doc

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1、CHD1L：一个新的原癌基因摘要全基因组测序工作向我们揭示了人类肿瘤在基因水平的一般改变方式，同时大约有14()个与肿瘤发生相关的驱动基因被发现，但是大多数基因的调控机制忖前机制还不清楚。CHD1L,染色体解旋酶/ATP酶DNA结合蛋H1类似基因，又称ALCI,是一个新发现的原癌基因，位于染色体lq21区，且在多种实体瘤屮发现其异常表达。在肝细胞癌和其他肿瘤屮对CHD1L的功能进行研究发现，肿瘤发生过稈屮CHD1L能够促进细胞增殖，影响细胞周期，从而抑制肿瘤细胞的凋亡。目前的研究发现，CHD1L能够与凋亡相关蛋白Nin77结合，或者通过上调其相关靶

2、基因从而激活AKT信号通路最终扰乱细胞凋亡程序。因此，在多种实体瘤中CHD1L被认为是一个新的能够影响肿瘤进展，预后和生存的非独立性生物因素。而关于CHD1L功能的研究向我们提示关于肿瘤靶向治疗新的思路。引言肿瘤是-•种基因异常的疾病。目前国际上对于肿瘤染色体的研究揭示了在多种类型的肿瘤屮出现了染色体的突变，基因组重排以及结构的多样性【1】。一个正常细胞向肿瘤细胞的癌变大约需要3〜6个染色体的重构事件才能实现[2]o另外，在一个典型的肿瘤发生屮大约伴随有2〜8个编码区染色体的驱动基因突变；而剩下的驱动基因突变是非编码区中没有生长选择性的基因。而一些

3、关键基因的变化能够通过许多核心的信号通路改变细胞命运，细胞生存和染色体的维持，从而重编程正常细胞的生长【1】。近来的研究发现，驱动基因被分为突变驱动基因和表型驱动基因；突变驱动基因包含大部分数量或类型的驱动基因，而表型突变基因通常在肿瘤屮表达异常但不伴随高频率的突变，它们是通过DNAAP基化或染色体修饰来影响肿瘤细胞的分裂【1】。癌症发病组学【3】将运用传统的分了生物学技术或者是全基因组测序技术帮助我们寻找攻克肿瘤的方法。在肿瘤发生过程屮，染色体的重排是最为常见的异常，包括修饰，缺失，易位等；在染色体修复屮由于错谋的掺入了密码子片段将会导致一个或多

4、个染色体不可逆的损伤【4】。在多种实体瘤屮染色体lq21区的异常是最常见的基因改变乙一，包括膀胱癌【5】，乳腺癌【6】，鼻咽癌【7】,肝细胞癌【8】,食管癌【9】,骨纤维肉瘤【10】,结肠癌【11】。CHDIL,染色体解旋酶/ATP酶DNA结合蛋口1类似基因，近年来新发现的一个在肝细胞癌屮异常表达的原癌基因【12】。在恶性肿瘤的转变发展中，CHD1L扮演了一个原癌基因的角色。在肿瘤中高表达CHD1L蛋H被认为是预后差,生存期短的标志。在这篇文章中，我们将进一步探讨CHD1L基因的结构，功能以及在肿瘤发展过程中与其相关的分子机制。最后，我们将CHD1

5、L作为抑制剂用于肿瘤治疗中的潜在价值进行深入概括。CHD1L基因的结构人类CHD1L基因,又名ALC1,是由Maetal.在2008年首次发现并报导【12】。该基因位于染色体lq21区，全长53152个碱基对，包含23个外显了。CIID1L基因上游是FM05基因，下游是L0C100130018基因和IJNC00624基因。另外,CHD1L基因有六种不同的剪切体。有趣的是,转录剪切体6是非编码转录，其RNA的编码与否则取决于细胞内的环境【1：3】。CHD1L基因的信使RNA全长2980个碱基对（最新数据库3036个碱基对），其•屮包括编码897aa蛋

6、白的开放阅读框【12】。蛋白序列分析CHD1L蛋白属于SXF2超家族成员，包含保守的SNF2-N结构域和Macro结构域，前者屈于染色体解旋酶超家族结构域【12】。CHD1L蛋白的SNF2-N结构域由280个氮基酸组成，和SNF2超家族的另一个成员CHD1蛋白相比，序列同源性45%是一致的，而HEIJCs结构域中二者的序列同源性有59%是一致的【12】。CHD1L的命名也由此得来。据报道称，在肿瘤屮染色体共有64种不同的突变形式，如置换突变（无义，错义，同义突变），插入移码突变和其他突变。在这些突变屮，置换错义突变片56.67%。这是由于置换错义突

7、变能够改变蛋片质的氮基酸，从而影响蛋H的功能。我们将这些突变位点标注在图2屮。近来有报道，CIID1L基因的突变出现在肾脏和输尿管的病人中【14】。然而在肿瘤细胞屮这些突变是如何影响CHD1L蛋白的功能目前仍在探索屮。运用高密度寡核廿酸基因芯片技术我们发现CHD1L在不同组织屮均有表达，尤其是早期的红细胞系，CD34+细胞，内皮细胞，树突状细胞和一些白血病细胞（K562,HL60）等【15】。和其他的SNF2染色质重數蛋白一样，CHD1L蛋白定位在细胞核。CHD1L基因的功能CHD1L基因是近来新发现的一个原癌基因，位于染色体lq21区，在肝细胞癌

8、病例屮该区域常出现异常［12］。而其生物功能则是在与CHD1相似的蛋白结构基础上预测出来的。CHD1家族蛋白的结构特点是含