MET抑制剂在晚期肝癌中的应用进展.doc

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1、MET抑制剂在晚期肝癌中的应用进展　　【摘要】目前晚期肝细胞癌的标准药物治疗是索拉菲尼，但其临床效果是有限的，而且副作用较大。但除索拉菲尼以外，在所有完成的Ⅲ期临床对照研究中，没有药物在作为一线或二线用药时能明显提高生存率。最近一项Ⅱ期随机对照研究结果的亚组分析显示，一种选择性MET抑制剂ARQ197，在全身治疗失败或不耐受全身治疗的伴有MET扩增的晚期肝细胞癌患者中应用，能明显提高总生存率。在本文中，我们对所有目前正在进行及已经完成临床试验的MET抑制剂做一综述。旨在进一步了解MET抑制剂在肝癌中的应用情况，为晚期肝癌

2、的药物治疗提供新的策略。　　【关键词】MET抑制剂肝细胞癌治疗　　【Abstract】Foradvancedhepatocellularcarcinoma（HCC），sorafenibistheonlystandardtreatmentoption，whoseclinicalbenefitisnotonlymodest，butalsohavingsignificantsideeffects.Recentlyfewdrugs，inphaseⅢrandomizedcontrolledtrials，canprovideanys

3、ignificantimprovementofsurvivalasthefirst-orsecond-lineoption.Recently，thesubgroupanalysisofaphaseⅡrandomizedcontrolledtrial，patientswithMET-positiveadvancedHCCafterthefailureorintoleranceofapriorsystemictherapywereenrolled，hasshownthatARQ197asaselectiveMETinhibi

4、torcansignificantlyimprovetheoverallsurvival（OS）.WritingthepaperistofurtherunderstandtheapplicationofMETinhibitorsinlivercancerandprovideanewstrategyforthetreatmentofadvancedhepatocellularcarcinoma..　　【Keywords】METinhibitors；hepatocellularcarcinoma；therapy　　肝细胞癌（

5、hepatocellularcarcinoma，HCC）居我国恶性肿瘤发病率的第三位，在恶性肿瘤死因中排第二位。目前肝癌治疗方法的选择还是依赖于BCLC（BarcelonaClinicLiverCancer）分期[1]，只有早期肝癌才能接受如肝切除、肝移植等有效治疗。尽管随着医学的发展，早期肝癌的诊断率升高，但晚期肝癌的长期生存率依然很低[2，3]。索拉菲尼是美国FDA批准的用于治疗晚期肝癌的唯一药物。不管是作为一线药物与索拉菲尼的比较或是作为二线与空白的对照研究[4，5]，几乎所有药物的Ⅲ期随机对照试验结果都是阴性的。

6、而最近一项Ⅱ期随机对照研究结果的亚组分析显示，一种选择性MET抑制剂ARQ197，在伴有MET扩增的晚期肝细胞癌患者中应用，能明显提高总生存率。在本文中，我们对所有目前正在进行及已经完成临床试验的MET抑制剂做一综述，进一步了解MET抑制剂在肝癌中的应用[6-9]。　　1概述　　MET基因（又叫MET原癌基因）初次发现是在骨肉瘤中，所以又叫做人类骨肉瘤转变基因[8，9]。肝生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）是其唯一配体，这条通路能激活RAS-MAPK、PI3K-PKB/AKT、雷帕霉素途径、

7、STAT、β-连接蛋白及Notch通路[7-9]。这些通路的激活可以促进肿瘤细胞的生长、增殖、浸润和转移[10]。20%～48%的肝癌患者存在MET过表达或激活，并预示不好预后[11-14]。试验证据表明MET抑制剂可以抑制MET表达活跃的肝癌细胞的生长[15]。在本文中，我们就MET抑制剂在治疗晚期肝癌的应用做一综述。　　2MET抑制剂与晚期肝癌　　2.1Ⅰ期临床试验　　ARQ197（Tivantinib）用药的安全性、耐受性是由4个Ⅰ期试验来评估的[16-18]。Rosen等及Yap等的研究建议Ⅱ期试验的剂量为360

8、mg一天两次[16，17]。Yamamoto等[20]考虑到ARQ197在体内代谢与CYP2C19[17]直接相关，建议高代谢患者360mg一天两次，低代谢患者240mg一天两次[19]。Santoro等[19]进行了一个Ⅰb期试验，来测试固定剂量（360mg一天两次）在ChildA/B肝硬化肝癌患者中应用的安全性，