线粒体与天然免疫的关系.docx

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1、线粒体与天然免疫的关系1.线粒体抗病毒信号蛋白在宿主天然免疫信号通路中的调节作用线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)作为一种接头蛋白在调节宿主天然免疫信号通路过程中扮演重要角色.Toll样受体(TLR)和RIG-Ⅰ样受体(RLR)等细胞模式识别受体识别入侵的病原体并将信号传递给MAVS,MAVS通过刺激下游的TBK1复合体和IKK复合体分别活化NF-κB和IRF3等信号通路,进而激活干扰素α/β表达,诱发细胞内抗感染天然免疫反应.MAVS除定位线粒体外,也可定位于过氧化物酶体上.MAVS在细胞内的不同定位决定了其在早期快速和持续

2、性抗病毒天然免疫中的不同调节机制.MAVS只有同时定位在过氧化物酶体和线粒体上才可诱导干扰素刺激基因(ISG)快速且稳定地表达。2.线粒体DNA损伤引发抗病毒固有免疫反应在正常情况下，每个细胞内的线粒体DNA（mtDNA）有成千上万个拷贝，并且被包装成几百个高级结构，称为类核。大量mtDNA结合蛋白TFAM负责调控类核结构，数目以及相互之间的隔离。完全删除mtDNA会严重损伤氧化磷酸化过程，触发钙离子依赖的应激信号以及适应性代谢应答。但是在许多人类疾病以及衰老过程中观察到的细胞对mtDNA不稳定性的应答仍没有被很好地定义。研

3、究人员通过实验证明因TFAM缺陷造成的适度mtDNA应激会参与细胞抗病毒信号途径，增强一系列干扰素刺激基因的表达。在机制上，他们发现mtDNA包装异常会促进mtDNA逃逸到细胞质内，被DNA感受器cGAS捕获，促进STING-IRF3依赖性信号途径，导致干扰素刺激基因表达增加，增强I型干扰素应答，促进细胞对病毒的抵抗效应。除此之外，孢疹病毒能够诱导mtDNA应激，增强感染阶段抗病毒信号途径和I型干扰素应答.。mtDNA应激是一种细胞内在的抗病毒信号开关，暗示细胞可能通过监控mtDNA平衡，协同经典病毒感应机制全面启动固有免疫

4、系统的抗病毒功能。3.TRIM14是线粒体抗病毒感染免疫反应中一个重要元件在抗RNA病毒天然免疫中，主要有两类PRRs:TLRs和RLRs。RLRs是一类新发现的模式识别受体，能够识别细胞质中的病毒RNA，通过RLR级联信号诱导干扰素和促炎症细胞因子的产生，对抗病毒天然免疫的建立起着非常重要的作用。RLRs信号的正负调控对于宿主抗病毒免疫反应至关重要。MAVS作为RLRs介导的抗病毒免疫信号通路中的重要接头蛋白，通过C端的TM结构域定位于线粒体外膜，它的线粒体定位对于其功能的发挥至关重要。尽管以往对于MAVS的分子调控机制进

5、行了较多的研究，但是人们对于MAVS信号小体在线粒体外膜上的组装和调控机制还不是很清楚。研究人员确定TRIM14是抗病毒感染免疫反应中的一个重要介质。TRIM14定位在线粒体外膜上与MAVS相互作用，促进了MAVS信号小体组装。当受到病毒感染时，TRIM14的Lys-365位点发生Lys63连接的多聚泛素化，使NF-κBessentialmodulator到MAVS信号小体，促使IRF3和NF-κB信号通路激活。抑制TRIM14可破坏NEMO与MAVS结合，削弱抗病毒反应。MAVS介导的天然免疫信号中缺失的一环，表明TRIM

6、14是线粒体抗病毒免疫的一个组成元件，其促进了RLR介导的免疫反应。学号：姓名：罗颖