药物化学-第十三章新药设计与开发-课件.ppt

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1、第十三章新药设计与开发DrugDesignandDiscovery发现新药的途径…药物分类：根据分子水平上的作用方式，分成非特异性结构药物–（StructurallyNonspecificDrug）特异性结构药物–（StructurallySpecificDrug）第一节药物作用的生物学基础BiologicalBasisforDrugAction非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响全身麻醉药化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等影响作用:脂水（气）分配系数特异性结构药物依赖于药物分子的特异的

2、化学结构，及其按某种特异的空间关系活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关药物和受体受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物药物或拟似天然的底物产生效应或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应区别的本质非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合药物的基本结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药效结构（Pharmacophore）一、药物作用的生物靶点

3、与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点靶点的种类受体酶离子通道核酸存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内已发现的药物靶点总数近450个不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数1.以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。作用于受体的新药绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂洛沙坦、依普沙坦治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂丁丙诺啡、布托啡诺中枢

4、镇痛的阿片受体激动剂阿芬他尼a-受体激动剂白三烯抗过敏性哮喘普仑司特和扎鲁司特LT受体拮抗剂2.以酶为靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用酶抑制剂在现有的治疗药物中占有很重要的地位目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂酶抑制剂研究比较活跃的领域降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂一

5、氧化氮合成酶（NOS）抑制剂3.以离子通道为靶点带电荷的离子（Na+、K+、Ca+、Cl-等）由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗离子通道的阻滞剂Na+通道阻滞剂：奎尼丁、利多卡因K+通道阻滞剂：格列本脲、胺碘酮Ca2+通道阻滞剂：硝苯地平、维拉帕米4.以核酸为靶点肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖反义

6、技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解，致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展。二、药物作用的体内过程药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokineticphase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（p

7、harmcodynamicphase）来阐述。1.动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢和消除）密切相关2．药效学时相结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。三、药物一受体相互作用的化学本质药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可

8、逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。生长因子和受体…1．共价键结合这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤