新药设计与开发课件

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1、新药设计与开发Drugdesignanddiscovery第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发第一节药物作用的生物学基础非特异性结构药物通过与受体生物大分子结合两者立体空间互补电荷分布匹配各种键力的作用受体构象改变生化反应药理作用与化学结构类型关系较少，主要受药物理化性质的影响。特异性结构药物生物靶点体内过程影响因素第一节药物作用的生物靶点生物靶点酶其它离子通道核酸受体52%22%6%17%3%能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子。药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除（ADME）药物的

2、释放药物－受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化处方和给药途径优化所需的生物效应动力相药剂相药效相第一节到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用第一节药物肌注或皮下注射静脉注射消化道肝血液药物吸收代谢胃肠道、皮下、肌肉等部位排泄尿、胆汁、肺等部位重吸收肾小管肝肠循环组织分布蛋白结合作用部位（受体）动力学时相药物受体+药物受体复合物受体构象改变药理效应药效学时相药物作用的体内过程药效的影响因素药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和立体化学影响的过程：ADME与受体相互作用最终影响药效第一节第一节解离度分配系数分配系数P（Pa

3、rtitioncoefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。分子型-离子型比例取决于：1.药物酸碱性2.环境pH值pH分配假说（Handerson公式）药效的影响因素_（吸收）pH分配假说（Handerson公式）第一节弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.090

4、50.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91由Handerson公式得出的经验规律第一节胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收。肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。如可待因（pKa8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第一节第一节药物的分布定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。特点：药

5、物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离常数；药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；体液pH的影响生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。药效学时相药物-受体相互作用的化学本质共价键、非共价键立体效应第一节分子存在手性中心两对映体互为实物和镜像相同的理化性质生理活性有不同的情况刚

6、性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制理化性质和生理活性都有较大差别药效构象：药物与受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。光学异构几何异构构象异构第一节光学异构具有同等的活性强度活性强弱不同第一节光学异构作用相同，强弱不同D-肾上腺素>L-肾上腺素第一节光学异构活性相反右旋：钙拮抗剂左旋：钙激动剂第一节光学异构活性类型不同右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用左丙氧芬有强烈的镇咳作用。在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。沙利度胺（反应停

7、）事件：20世纪60年代镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）；R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。------------促使手性药物和手性药理学的发展。乙胺丁醇（一种抗结核药）：一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。甲氧萘丙酸,萘普生：一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。第一节光学异构第一节几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药E-：作用于H1受体，抗组胺药第一节构象异构作用于H2受体作用于H1受体第十三章药物作用的生物学基础新药开发的基本途径与方法计算机辅助药物设计简介（自学）123新药的设计与开发第二

8、节新药开发