药物化学-第十三章-药物的构效关系与新药研究知识简介ppt培训课件

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1、第十三章药物的构效关系与新药研究知识简介药物的构效关系是研究开发新药的基础，而新药的研究是药物化学的主要任务。特别是近二十年来，新药开发的方法和手段越来越先进。本章将介绍新药研究知识、药物构效关系及新药研发的趋势。学习要求授课内容学习小结重点难点学习要求熟悉药物产生作用的主要因素。熟悉药物的理化性质对药效的影响。熟悉药物与受体间相互作用对药效的影响。了解先导化合物的发现方法。了解先导化合物优化的基本方法。了解前药、生物电子等排等概念。重点难点重点：QSAR；药物与受体间相互作用对药效的影响；先导化

2、合物的发现、优化的方法；受体、前药、生物电子等排等概念。难点：药物与受体间结合，广义电子等排。授课内容第一节药物的化学结构与药效的关系第二节新药研究知识简介构效关系structure-activityrelationship(SAR)化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系(1)反映药物作用的特异性(2)有助于解析,认识药物的作用机理(mechanismofaction)和作用方式(modeofaction)(3)由于靶点及药物-靶点三维结构难于确证,所以通过构效关系可间接阐明,解析药效和毒性.(

3、4)助于新药设计及合成第一节药物的化学结构与药效的关系根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包

4、括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。一、药物产生作用的主要因素能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余1

5、7％药物的作用靶点尚不清楚。药效团(pharmacophore)是指药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布在α位引入吸电子基团阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基使酶作用的适应性降低从而增加了β-内酰胺环的稳定性。在侧链α位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等扩大了抗菌谱。耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素天然青霉素的结构修饰二、药物的理化性质对药效的影响1.溶解度和分配系数对药效的影响脂水分配系数P：P=Co/Cw第一节

6、药物的化学结构与药效的关系2.酸碱性和解离度对药效的影响第一节药物的化学结构与药效的关系二、药物的理化性质对药效的影响三、药物与受体间相互作用对药效的影响1.药物与受体的相互键合作用对药效的影响第一节药物的化学结构与药效的关系维生素C及1-氨基环丙酸与MD-ACO1结合情况虚线为作用的氢键、配位键、鳌和键，周围为氨基酸残基。2.药物的各功能基团对药效的影响卤素是强的吸电子基，引入卤素引入磺酸基对活性没有影响，增加溶解引入羧基引入酯基引入酰胺基引入胺基引入醚类第一节药物的化学结构与药效的关系三、药物与

7、受体间相互作用对药效的影响3.药物电荷分布对药效的影响第一节药物的化学结构与药效的关系三、药物与受体间相互作用对药效的影响由于原子的电负性不同，由不同原子组成的分子就存在着电子云密度分布不均匀的状态，药物的电性性质与生物活性有密切关系，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。如果电荷密度分布正好和其特定受体相适应，那么药物的正、负电荷和受体的负、正电荷产生静电引力，同时药物与受体接近到一定程度时，相互间的范德华力增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性。4.立体因素对药

8、效的影响SK－683与HDLP蛋白结合情况：中间绿色为药物分子，A、B、C、D为四个主要结合点，周围为组成HDLP蛋白的部分氨基酸第一节药物的化学结构与药效的关系三、药物与受体间相互作用对药效的影响(1)几何异构对药效的影响4.立体因素对药效的影响(2)光学异构体对活性的影响4.立体因素对药效的影响(R)-(-)-异丙肾上腺素(S)-(+)-异丙肾上腺素(S)-(-)-沙利度胺(R)-(+)-沙利度胺(3)构象异构体对活性的影响有相同构像的化合物有相同药理4.立体因素