肿瘤免疫细胞治疗临床应用(-流程)说课讲解.ppt

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1、肿瘤免疫细胞治疗临床应用为什么要进行肿瘤的免疫治疗？细胞的免疫效应细胞毒性T细胞（CTL）肿瘤免疫的主要途径，通过释放毒性物质或促发靶细胞上的死亡受体而直接溶解靶细胞，或通过分泌IFN-γ间接杀伤肿瘤细胞，在机体发挥免疫监视作用。自然杀伤细胞（NK）固有免疫的主要效应细胞之一，机体一线防御机制的一部分，非MHC限制性，不需要对宿主或其免疫功能进行调整适应。作用类似于CTL，还可以分泌大量的细胞因子来调节机体免疫反应。树突状细胞（DC）一类专职抗原递呈细胞，辅佐T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程。免疫逃逸机制

2、免疫细胞治疗通过采集成体免疫细胞，经过体外分离、活化、培养扩增或增加靶向性后，再回输至患者体内，以达到杀灭机体内肿瘤细胞、打破免疫耐受，激活和增强机体免疫能力的疗法。成体细胞采集体外分离、活化扩增和（或）增加靶向性质量检测质量合格回输治疗疗效评估免疫细胞治疗流程图我们提供的免疫细胞静脉/灌注：为0.9%氯化钠注射液稀释后的100ml细胞制剂局部注射：为未稀释的1ml细胞制剂细胞来源的选择原则MHC的遗传限制性70年代R.M.津克纳泽尔等在小鼠实验中发现：杀伤T细胞与靶细胞的MHC必需一致才有杀伤作用，因此又

3、称此现象为MHC限制性。MHC（主要组织相容性复合体）又称为HLA基因复合体。定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性，除非同卵双生，否则很难有MHC完全一致的个体。表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。所有的有核细胞表面都表达MHC-Ⅰ类分子，MHC-Ⅱ类分子主要表达在APC表面。DC、CTL细胞首选自体外周血来源的免疫细胞NK的KIR-配体错配患者自体的NK因功能失调，不能识别、杀伤肿瘤细胞，而影响临床疗效。KIR-配体错配，致使异体NK细胞被激活、扩增。非肿瘤组织

4、缺乏激活NK细胞必须的配体或者这些活化性的配体在肿瘤与非肿瘤组织的表达有差异，所以异基因反应性NK细胞可以有效杀伤肿瘤而不会伤及正常组织。脐带血来源的优势低免疫原性。与患者自体来源细胞相比，不因患者自身免疫功能而影响体外分离和（或）扩增效应细胞的数量。（DC无法体外扩增）CIK的主要效应细胞为CD3+CD56+,具有NK非MHC限制性特点。DC、CIK细胞可根据患者情况，选择脐带血来源的免疫细胞。NK细胞首选异体外周血来源的免疫细胞。免疫细胞治疗原则手术、放疗、化疗DC细胞治疗CIK细胞治疗NK细胞治疗靶向

5、性CTL细胞治疗减少肿瘤负荷、打破免疫耐受、改变肿瘤微环境诱发机体抗肿瘤特异性免疫应答广谱性杀伤肿瘤细胞，整体提升机体免疫功能主要针对MHC-Ⅰ类分子阴性的肿瘤细胞进行广谱性杀伤针对MHC-Ⅰ类分子阳性的肿瘤细胞进行杀伤免疫细胞治疗—筛选标准适应症：经常规治疗仅部分缓解的患者；经治疗后肿瘤完全消退，但存在复发、转移风险；应用传统治疗无效的患者。生物治疗的疗效与残存病灶的大小成反比，残存病灶越小，效果越好×禁忌症：T淋巴细胞病变所致的肿瘤（NK细胞除外）；晚期/肿瘤负荷大的患者；恶病质；因严重的免疫抑制，疫苗

6、无法诱导有效的抗肿瘤免疫者。靶向性CTL适应症经免疫组化等方法检测活检或手术获得的肿瘤组织，MHC-Ⅰ类分子为阳性的患者。若患者无法获得肿瘤组织，患者未至终末期或恶病质，可考虑给予治疗。但仍建议对其进行MHC-Ⅰ类分子检测。停止化疗或放疗后，外周血白细胞恢复至正常值或接近正常值（使用升白细胞药物达到的正常值除外）。靶向性CTL治疗肿瘤抗原的筛查CEA、CK19、PSA、AFP、PAP、SCC的血清检测值异常：患者可无需相应的肿瘤抗原免疫组化检测结果，直接选为目标抗原接受靶向性CTL细胞治疗。如果上述肿瘤标志

7、物血清检测值正常：患者必须提供肿瘤组织的免疫组化检测结果以提供目标抗原靶点。免疫细胞临床应用—预处理肿瘤患者的免疫耐受状态会严重影响肿瘤特异性和非特异性细胞治疗的临床效果。通过对宿主进行预处理，可以达到纠正免疫抑制微环境、提高细胞的免疫活性、延长细胞体内存活时间，最终达到最佳临床疗效的目的。淋巴细胞的减少可以诱导机体发生自稳增殖，诱导、激活新生的初始T细胞快速分泌IFN并具有杀伤活性，介导肿瘤排斥。自稳增殖还可恢复无能CD8+T细胞的应答能力。预处理后，可清除机体抑制性细胞，减少内源性淋巴细胞对各种调节性细

8、胞因子，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21等的竞争性消耗，同时降低回输的免疫效应细胞增殖活化的阈值，提高杀伤活性。目前备受关注的抑制性细胞亚群CD4+CD25+调节性T细胞（Tregs）髓系来源的异质细胞（MDSCs）预处理方案非清髓性的放疗、化疗研究发现，Treg细胞较为敏感的化疗药物：环磷酰胺、吉西他滨、氟达拉滨、多西紫杉醇等据相关报道显示，MDSCs在鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胸腺癌和头颈部肿瘤患