肿瘤治疗进展、免疫治疗、cart说课材料.ppt

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1、癌症治疗发展史及最新进展主讲：赵昕20160517癌症领域的两位顶尖人物DouglasHanahan教授和RobertWeinberg教授在2000年出版的《Cell》杂志上联名发表了一篇综述文章《癌症的标志》（HallmarksofCancer），提出了癌症的单克隆理论。这篇文章认为，所有恶性肿瘤均开始于一个「叛逆细胞」（RenegadeCell），这个细胞因为基因突变而具备了6大特征，分别是刺激自己无限生长、不理会其他禁令、逃避细胞自杀机制、躲过染色体端粒长度对细胞分裂次数的限制、发展出一套血液供应系统以维持自己的生长，以及具备入侵到其他组织中去的能

2、力。背景介绍但是，自这篇文章发表后不久后就有人发现，肿瘤里的癌细胞不都是来自同一个克隆，而是包含各种不同种类的癌细胞。这些癌细胞除了源于基因突变以外，还包括基因重组、片段缺失和DNA甲基化等各种方式。更重要的是，肿瘤当中甚至不光有癌细胞，还混有大量健康细胞，所有这些细胞一起构成了一个复杂的微环境，甚至体内的微生物也会参与进来，共同构建了一个适合肿瘤生长的复杂的信号网络。背景介绍在此基础上有人提出，肿瘤的发生和成长完全符合达尔文提出的自然选择理论，是一个不断进化的过程。具体来说，人体内的所有细胞就像是一个个单独的生命，随时发生各种基因变异，这些变异赋予这些

3、细胞不同的性状，这些性状在体内被选择，分裂速度越快，同时又越善于逃避免疫监督的细胞便越有机会活下来，最终成为癌细胞。与“进化论”如出一辙，这个过程不断地重复，癌细胞逐渐获得了一个又一个独特的性状，数量越来越多，肿瘤越长越大，就像某个物种被大自然选择一样。对抗癌症方法层出不穷“聪明的”癌细胞癌症治疗发展史早期凭经验做手术切除癌组织（只能用于尚未扩散的实体肿瘤）放疗、化疗（见效快、杀敌一千自损八百）抗癌靶向药物（作用位点专一，但造价高、适应症窄、耐药性）免疫治疗（利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞）从1970年起，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发

4、现。这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。在1984年，第一个肿瘤抑制基因（TumorSuppressorGene）被科学家发现。自从找到了致癌基因和肿瘤抑制基因，就相当于找到了癌细胞和健康细胞的不同之处。这对开发出只针对癌细胞，同时又不会伤害健康细胞的抗癌靶向药物奠定了基础。抗癌靶向药物癌症治疗发展史早期凭经验做手术切除癌组织（只能用于尚未扩散的实体肿瘤）放疗、化疗（见效快、杀敌一千自损八百）抗癌靶向药物（作用位点专一，但造价高、适应症窄、耐药性）免疫治疗（利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞）1.细胞因子治疗（白介素、干扰素、肿

5、瘤坏死因子等）2.检查点阻断法（CheckpointBlockade）3.过继免疫疗法免疫治疗方法背景：1984年，美国科学家SteveRosenberg曾用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时也有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。从此基础学家进行了各种大量实验，发现了很多与癌症相关的细胞因子，为癌症与免疫之间的联系奠定了基础。CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer.Nature,2002，420:960-867WangY,LiG,ZhengGG,etal

6、.DetectionandsequencinganalysisofIL-18expressioninJ6-1leukemiccells.LeukRes.2001,25:273-.2741.细胞因子治疗1996年，美国免疫学家JamesAllison教授发现CTLA-4蛋白和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了T细胞的活性。（1996，science）日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质，取名为PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于1999年发现了和PD-1配对的受体蛋白，取名PD-L1。发现当PD-1和P

7、D-L1发生特异性结合后，T细胞便会启动自杀程序。药物研发：虽然黑色素瘤病人极少，但名为Ipilimumab的CTLA-4抗体作为当时治疗黑色素瘤晚期唯一有效药，在2013年一年的销售额高达9.6亿美元。另外一些制药厂也把注意力放到了PD-1/PD-L1通路上，至少有几十种针对这一通路的单抗药物正在研发的过程中。（2013年底出版的《science》将这类基于「检查点阻断」的肿瘤免疫治疗药物评为年度十大科学突破的首位，引起了广泛关注。）2.检查点阻断（CheckpointBlockade）原理：adoptivecelltransfertherapy（AC

8、T），是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行修饰、扩增和功能鉴定，然后向患