胃癌多药耐药的研究现状修改.10.24知识分享.ppt

《胃癌多药耐药的研究现状修改.10.24知识分享.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、胃癌多药耐药的研究主要内容背景胃癌多药耐药的相关机制据统计，全球每年新发胃癌80余万例，占所有新发癌症的9%，仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌，居第4位，每年有60余万人因胃癌死亡，居癌症死因的第2位早期胃癌预后较好，5年生存率可达90%以上。而病变侵及肌层者，术后5年存活率则为40%-50%:病变侵及浆膜或以外，术后5年生存仅10%国内的回顾性研究表明，我国大部分患者在诊断胃癌时已为进展期，早期胃癌的诊断率低于10%。一旦发现周围侵犯或转移，手术往往为姑息性，化疗为主的综合治疗成为首选的治疗方案。然而因肿瘤的原发或继发性耐药常常影响化疗效果，化疗的总

2、有效率在20%-58%，晚期胃癌患者中位生存时间不超过10个月。因此肿瘤耐药成为临床最常见而又最难解决的问题之一。肿瘤耐药机制问题的研究任重而道远。WebofScience：主题=(cance*)主题=(multidugresista*)11956篇WebofScience：主题=(gastriccance*)and主题=(multid*)or主题=(resist*)2305篇WebofScience：主题=(gastriccance*)and主题=(multid*)or主题=(resist*)1100篇（近五年）耐药机制基因介导细胞因子介导信

3、号通路介导肿瘤微环境酶介导蛋白介导P-gp、MRP、BCRP、LRP启动和促进细胞凋亡的基因:Puma、Noxa、smac、Fas、Tcl-30、P53、micro-RNAs抑制细胞凋亡的基因:Bcl-2、Survivin、Werners、Adenovirusmicro-RNAs拓扑异构酶IIGSH、tTG缺氧、酸化PTEN/PI3K/AKT、MAPK信号通路、PKC信号通路、NO/cGMP/PKG/ERK多数细胞毒制剂通过诱导凋亡来杀伤细胞治疗肿瘤，肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，细胞凋亡相关因子成为耐药的靶点，并可与其他途径共同

4、介导，肿瘤MDR。肿瘤多药耐药机制COX2胃癌相关肿瘤多药耐药机制细胞凋亡与MDRmicro(mi)RNA与MDRmicroRNA、细胞凋亡与MDR细胞凋亡与胃癌MDR细胞凋亡是在基因调控制下的细胞自我消亡过程,肿瘤细胞可通过逃逸凋亡或拮抗凋亡获得生存，产生耐药。启动和促进细胞凋亡的相关因子及信号通路抑制细胞凋亡的相关因子及信号通路细胞凋亡的相关基因、蛋白、信号通路启动和促进细胞凋亡抑制细胞凋亡Bcl2家族Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、Hrk、Bim、Nip3、Mtd、Nix、Noxa、Bcl2、Bcl-xl、Bcl-w、A-1/Bfl

5、-1、Bcl-G、Mcl-1、TNFR超家族Fas、FasLIAP家族c-IAPI、c-IAP2、NAIP、Survivin、XIAP、Bruce、ILP-2、LivinCaspase即ICECaspase2、Caspase8、Caspase9、Caspase3、Caspase6、Caspase7其他AIF、P53、Puma、Noxa、smac、Tcl-30GLP-1、Werners、Adenovirus信号通路P53信号通路、TNF/FasL、WNTPI3/K/Akt、Notch、SHH、Nrf2/ARE信号通路、NF-κB信号通路细胞凋亡相

6、关基因、蛋白、信号通路P53与胃癌MDR野生型P53上调Bax下调Bcl-2ApoptosisPIDDCASP8PIGsfasDRSIGF-BP3IGFScotinPERPCASP9Cyc上调Noxa、PUMA、P53AIPBidCASP3ROSPAG608SianP53水平升高可抑制细胞生长，促细胞凋亡，增加化疗敏感性，反之，当P53自身降解，则对化疗药物产生耐药。P53磷酸化可促使细胞G2/M期延迟继而产生细胞耐药，同时阻止MDM2与P53相互作用而导致P53降解，引起细胞耐药。突变型P53基因促进耐药基因MDR1的表达，增加P-gp蛋白表

7、达，导致耐药。P53活化下游靶基因或失活对肿瘤产生耐药等机制P53与其他基因协同作用如P73、Fas基因等共同作用调节肿瘤耐药。目前在P53与胃癌MDR方面文献较少。PI3K/Akt信号通路与胃癌MDRPI3K/Akt(磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B)信号传导通路是细胞生存的重要通路，在促进细胞生长、增殖、促进细胞运动、侵袭、抑制凋亡，促进血管生成，抵抗化疗和放疗方面均起重要作用。PI3K/Akt信号通路主要是通过调控多个细胞凋亡相关家族蛋白如：BCL-2家族、Foxo家族、IAPs蛋白组等，发挥抗凋亡作用。PI3K/Akt信号通路在胃癌AGS细

8、胞中上调PI3K/Akt的表达导致肿瘤耐药，提示PI3K/Akt通路可能通过改变P-gp、Bcl-2及Bax的表达而导致MDR；E3泛素连接酶Cbl-