鼻咽癌多药耐药的研究现状论文

《鼻咽癌多药耐药的研究现状论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、鼻咽癌多药耐药的研究现状论文【摘要】恶性肿瘤的多药耐药性（multidrugresistance,MDR）是化学药物治疗失败的主要原因，研究产生MDR现象的机制及克服的方法是提高肿瘤化疗效果的主要途径之一。全文对鼻咽癌MDR的研究现状进行了综述。【关键词】鼻咽肿瘤多药耐药鼻咽癌是中国南部和东南亚地区最常见的恶性肿瘤之一。近年来，大量临床研究显示放射治疗联合化学药物治疗能取得更高的治愈率，单纯的化学药物治疗对中晚期鼻咽癌的治疗也取得令人瞩目的效果。然而，鼻咽癌的总体治疗效果仍不尽人意，多数晚期患者最终仍因化学药物治疗失败而死亡，这很大程度归因于癌细胞产生多药耐药性（

2、multidrugresistance,MDR）。研究产生MDR现象的机制及克服的方法是提高肿瘤化疗效果的主要途径之一。本文复习近年来有关的国内外文献，对鼻咽癌MDR产生机制、MDR与放疗的关系、MDR基因表达的临床意义及克服MDR的方法等综述如下。1多药耐药产生的机制1.1P-糖蛋白（P-gp）与多药耐药相关蛋白(MRP)介导的MDR机制P-糖蛋白(P-gp)是Juliean于1976年在耐药的中国仓鼠卵巢细胞中首先发现的。这是一种能量依赖性的膜转运蛋白.freeldr1基因编码。由于P-gp的过度表达及其转运功能，摄入细胞内的药物又被转运出细胞，降低了细胞内药

3、物的有效浓度。因此P-gp的过度表达与肿瘤细胞的固有耐药性有关。Chen等1用免疫组化的方法检测MDR-1在鼻咽癌中的表达，143例原发鼻咽癌中有18例表达，占12.6%；43例复发性鼻咽癌中有14例表达，占32.6%；而在20例转移性鼻咽癌中均未检测到MDR-1的表达。可见MDR-1在鼻咽癌中的表达并不高，推测P-gp介导的MDR机制在鼻咽癌多药耐药中不占主导地位，而非P-gp介导的MDR机制可能起重要作用。多药耐药相关蛋白(MRP)是耐药细胞中存在的一种非P-gp的膜转运蛋白，其耐药机制也是通过能量依赖性的药物泵出作用，参与药物进入细胞器或直接影响药物在细胞内

4、的重新分布。杨红枚等2采用足叶乙甙(Vp-16)大剂量短暂冲击结合低浓度递增法建立鼻咽癌耐药细胞系LCE/VP，发现P-gp与MRP共表达，且以MRP的表达更高。1.2谷胱甘肽和谷胱甘肽S转移酶（GST）介导的MDR谷胱甘肽是一种含巯基的三肽，有还原型（GSH）和氧化型（GSSG）两种，在生理条件下以GSH占绝大多数。GSH的主要功能是防止氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白不被氧化，维持细胞的正常功能。GST是一种与细胞解毒功能有关的酶，可分为α、μ、π等多种同工酶，各由GST超基因家族的相应基因编码。GST可通过催化GSH与某些抗肿瘤药结合并形成复合物

5、，再通过此复合物输出载体的泵活性将这些药物泵出细胞外，或直接与亲脂性药物结合，增加水溶性，促进外排，而降低抗肿瘤药的细胞毒性。烷化剂和铂类药物可通过这一途径解毒。Chen等1在鼻咽癌患者的病理切片中检测GST-π的表达，原发性病例中的表达率为58％（83/143），复发病例中为69.8％（30/43），转移病例中为65％（20/13），较MDR-1更高;在72.2%（13/18）原发性病例和85.7%（12/14）复发病例中检测到MDR-1和GST-π的共表达。1.3拓扑异构酶（Topo）介导的MDRTopo是引起DNA二维和三维结构改变的酶系统，可改变DNA的拓

6、扑形式，参与DNA的复制、转录、重组和修复。Topo有Ⅰ型和Ⅱ型。TopoⅠ能引起暂时性的单链DNA断裂并产生可逆性的TopⅠ-DNA共价复合物；TopoⅡ可催化裂解DNA片段5＇端，使其与TopoⅡ共价结合形成TopoⅡ-DNA聚合体，从而使DNA双螺旋结构改变而松解。如果编码TopoⅡ的基因突变或此酶活性减弱，则介导杀伤肿瘤细胞的抗肿瘤药的活性降低，表现为耐药性提高。目前关于Topo介导的MDR中研究较多的是TopoⅡ，但与鼻咽癌耐药相关的研究少见报道。喜树碱类为TopoⅠ抑制剂，对鼻咽癌有效，能稳定TopoⅠ-DNA共价复合物，在DNA复制时通过与复制叉的冲

7、撞引起DNA损伤，进而导致细胞死亡。鼻咽癌细胞株中喜树碱耐药是由TopoⅠ中氨基酸残基418中G→A的突变引起的3。1.4凋亡调控基因介导的MDR抗肿瘤药物是细胞凋亡的诱导剂，化疗药物的细胞毒效应可能主要是触发肿瘤细胞程序化死亡的通路，凋亡有可能是大多数化疗药物作用的最终共同途径。肿瘤细胞的耐药是细胞凋亡抑制的结果，参与细胞凋亡调控的bcl-2、p53、ras、c-myc等基因的表达失控可能是导致肿瘤细胞对化疗药物耐受的原因之一。1.4.1bcl-2家族介导的MDRbcl-2家族是目前最受重视的调控细胞凋亡的基因家族，其成员也不断地被发现。它们可以分为两大类，即凋

8、亡抑制基因