二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展.pdf

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1、特别关注TEBIEGUANZHUT二甲双胍改善胰岛素抵抗的研究进展河北医科大学第三医院内分泌科　王战建谈力欣胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)是由遗传评价IR和环境因素导致的体内正常量的胰岛素IR的机制研究、临床评估及干预疗效均需正无法产生正常的生理效应，或发挥正常生理效应需确评价胰岛素敏感性。高胰岛素正常葡萄糖钳夹技[2]要超过正常量的一种病理状态。此时胰岛素促进葡术仍是目前不可替代的金标准，该方法的建立及萄糖摄取作用受损，导致代偿性胰岛素分泌增多，中国人正常人群的界值点的获得，为在

2、中国人群中其重要标志为高胰岛素血症。主要表现为外周组织肥胖症导致的IR的界定、减肥或药物干预的效果[1][3]对胰岛素敏感性下降，对葡萄糖的利用障碍。IR评测提供了可靠依据。但因过于繁琐而不适合临及其继发的代谢紊乱是产生2型糖尿病(T2DM)、血床常规开展。近年来提出了新的评价IR的公式，23脂紊乱、高尿酸血症、心血管疾病及代谢综合征的即log[空腹血糖(mg/dl)×心率(次/min)×甘油三酯共同发病基础。研究表明，IR不仅是T2DM发病的(mg/dl)×糖化血红蛋白(%)]。此公式计算值与钳夹实一个

3、主要的病理生理学因素，也是T2DM的特征之验葡萄糖输注率(GIR)有良好的相关性(r=0.83，P＜一。T2DM是最具典型性的IR相关疾病。许多国家0.01)，有可能成为简便易行的IR评价指标，但其可和国际组织制定的T2DM指南均推荐将二甲双胍作靠性有待大样本的人群研究验证。为超重和肥胖T2DM患者控制高血糖的一线用药，甚至有些指南还推荐为非肥胖T2DM患者的一线用二甲双胍改善IR的作用机制药。二甲双胍可明显改善糖尿病患者的IR，可能是1．抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进通过减轻体重、强化胰岛素的作用

4、、抑制肝糖产生糖原合成和降低血脂等起作用。随着大量基础研究和大规模UKPDS、DPP研究和Cochrane协作组荟萃分[4]的循证医学试验的开展，二甲双胍改善IR作用的研析均证实二甲双胍可改善IR，降低血浆胰岛素的究不断取得新进展。水平。二甲双胍可提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进糖原合成。腺苷酸活化T2DM发病机制蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)是细通常3/4以上的T2DM患者在血糖升高同时会伴胞内糖脂代谢的关键酶，对机体糖脂代谢起重要作有高血

5、压、肥胖、脂代谢紊乱等，因此，糖尿病是用。二甲双胍可使细胞AMPK发生磷酸化，使乙酰一种代谢紊乱综合征。IR是T2DM发病机制的重要方辅酶A羧化酶(Acetyl-CoAcarboxylase,ACC)失活，面。IR的机制主要是由于胰岛素的信号传导发生障抑制脂肪酸合成酶的活性，抑制肝脏糖异生，改善[5]碍，导致胰岛素和胰岛素受体不能有效结合。IR从IR。此外，二甲双胍可通过抑制肝脏对乳酸的摄T2DM开始前的l0年就存在，并延续在整个疾病过程取，抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶活性，增加丙酮酸中。T2DM早期，胰岛素

6、的分泌能够代偿IR的产生，向丙氨酸的转化，减少糖异生。新的实验显示二甲到葡萄糖耐量受损(IGT)阶段，代偿能力下降，血糖双胍减少糖尿病患者肝糖过度产生即增加葡萄糖的开始升高。随着病程的延长，IR持续存在，胰岛素利用。二甲双胍能够抑制糖尿病状态下肝脏葡萄糖-分泌不断下降，血糖水平不断升高，代谢紊乱进一6-磷酸酶(G-6-P)催化亚基及转运亚基mRNA表达，步加重。可见，早期干预IR可以阻止和延缓血糖进使得6-磷酸葡萄糖向葡萄糖的转化减少，从而减少一步升高，使代谢紊乱得到很好的控制。肝糖输出，达到减轻IR的作

7、用。药品评价2010年第7卷第13期17特别关注TTEBIEGUANZHU2．促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用3-phosphateacyltransferase,GPAT)而降低甘油三酯二甲双胍可促进骨骼肌、脂肪等组织摄取和(TG)的合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-[9]利用葡萄糖，促进胰岛素与其受体结合，可促进CoA)磷酸化失活，减少胆固醇合成。Wulffele等的GLUT4及GLUT1由细胞内微粒体向细胞膜转位，研究也证实二甲双胍可显著降低总胆固醇(TC)和低[6][7]促进糖摄取和氧化利用

8、，从而改善IR。Suwa等密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，此作用独立于降糖作研究显示，二甲双胍增加体内肌肉组织己糖激酶、用以外。柠檬酸合成酶及β-羟基酰基辅酶A脱氢酶活性，这些结果显示二甲双胍部分通过骨骼肌AMPK磷酸化与改善IR相关的其他作用增加线粒体生物合成，因此改善IR。在脂肪组织，1．适度减轻体重二甲双胍可促进游离脂肪酸的再脂化并抑制脂解作多数研究均已证实，二甲双胍单药或联合治疗用，通过减少脂毒性间接改善IR。此外，二