小檗碱改善胰岛素抵抗机制的研究进展论文

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1、小檗碱改善胰岛素抵抗机制的研究进展论文【摘要】小檗碱是中药黄连的主要活性成分，具有广泛的药理作用。小檗碱能够改善胰岛素抵抗，无论是与其他药物配伍还是单体，都已经在临床上被用于治疗2型糖尿病，但小檗碱改善胰岛素抵抗的作用机制还未完全明确，有待深入研究。文章根据目前的研究进展就其机制进行综述。【关键词】小檗碱；胰岛素抵抗；作用机制糖尿病是当今世界三大疾病之一，其发病率及死亡率逐年上升，已成为各国关注的公众健康难题。2007年世界权威机构统计糖尿病患者数目高达2.46亿.freelRNA的表达［7］，从而诱发IR。周丽斌等［8］通过观察小檗碱对脂肪细胞瘦素基因和蛋白表达的影响发现，小檗碱能够明显抑

2、制脂肪细胞瘦素的分泌，这可能是小檗碱改善IR的分子作用机理之一。1.2脂联素（Adiponectin）脂联素是由成熟脂肪细胞特异性分泌的蛋白质，目前越来越多的临床资料显示血浆脂联素水平与胰岛素敏感性独立相关，敲除脂联素基因的小鼠与对照组相比有明显的IR［9］。谷卫等［10］检测经小檗碱处理后3T3L1脂肪细胞脂联素mRNA的表达发现小檗碱使脂肪细胞脂联素的表达增加。1.3抵抗素（Resistin）抵抗素是一种多肽类激素，特异性达于白色脂肪组织，是联系肥胖与2型糖尿病的重要信号分子，目前抵抗素与IR的关系的研究结果不一，多数支持抵抗素与IR呈正相关，但也有呈负相关或不相关的报道。周丽斌等的研

3、究同样发现小檗碱可直接抑制离体脂肪细胞抵抗素的基因表达，这可能与其改善机体的IR作用相关［8］。1.4C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后肝脏产生的一种急性时相蛋白(Acutephaseprotein，APP)。通常脂肪细胞分泌的细胞因子白细胞介素6(Interleukin6，IL6)和肿瘤坏死因子α(Tumornecrosisfactoralpha，TNFα)刺激肝脏合成CRP。有研究表明具有正常空腹血糖水平的老年人数年后发现CRP基础水平较高者易发生糖尿病［11］，因此CRP被认为是2型糖尿病发病的危险因子，其与I

4、R程度呈正相关。研究表明，小檗碱能够显著降低IR动物模型血浆中的CRP［12］。1.5视黄醇结合蛋白（Retinolbindingprotein4，RBP4）RBP4在肝脏和脂肪组织合成，人们最初认为RBP是一种转运蛋白，能够将维生素A转运至靶组织。但是最近发现RBP4与肥胖、2型糖尿病以及IR有密切的关系，葡萄糖转运蛋白4（Glucosetransporter4，GLUT4）基因被敲除的小鼠体内血浆中RBP4增加，增加的RBP4损伤肌肉中胰岛素信号传导，增加肝糖的输出［13］，所以降低血浆中的RBP4可能是一种阻止和治疗糖尿病的有效策略［14～16］。ZHANGN)的黏附，拮抗这两种细胞因

5、子的作用。高志强等［21］利用高果糖饲养诱导的大鼠IR模型观察到小檗碱降低了IR大鼠TNFαmRNA的表达。这些结果说明，小檗碱抗炎作用可能是改善IR的作用机理之一。3小檗碱对胰岛素信号转导障碍的影响3.1磷脂酰肌醇(3)激酶途径（Phosphatidylinositol3kinase，PI3K）PI3K途径是是胰岛素信号转导的主要通路之一。当胰岛素与靶细胞表面的受体(InsR)结合，InsR即发生自身磷酸化并激活内在的酪氨酸激酶，导致IRS1等酪氨酸残基磷酸化，激活PI3K，加速GLUT4从胞内易位至胞膜，调节肌细胞、脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的摄取［22，23］(见图1)。一

6、旦这一信号转导过程某一环节障碍就可引起IR。陈广等［24］发现小檗碱干预的2型糖尿病大鼠骨骼肌组织PI3K的p85亚基和GLUT4蛋白表达显著增加，提示小檗碱对2型糖尿病的治疗效应可能与PI3K途径有关。3.2IKKβ（InhibitorofκBkinaseβ）IKKβ通路是组织炎症的关键通路之一。IKKβ，一种Ser/Thr蛋白激酶，与IR的发生和发展有着紧密的联系，并已经成为研究改善IR的一个新的靶点［26］。PingYi等［12］利用棕榈酸刺激3T3L1细胞造成IR，观察小檗碱对棕榈酸诱导的IKKβSer181和NFκBp65蛋白影响，结果小檗碱能够抑制IKKβSer181磷酸

7、化和NFκBp65磷酸化，提示小檗碱改善FFA诱导的3T3L1IR的靶点可能是IKKβ。4其他肝细胞核因子4α（HepatocyteNuclearFactor4α，HNF4α）与2型糖尿病关系密切，且IR大鼠肝脏HNF4α表达减少。有学者报道，小檗碱促进HNF4α的表达，这也可能是小檗碱可改善IR机制之一［27］。殷峻等［28］报道，小檗碱能降低血清和组织中的甘油三酯和血清FFA水平，改善IR。5结