嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制.ppt

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1、嘌呤代谢紊乱与痛风汇报人：2019/12/2知行合一、经世致用01痛风简述02嘌呤核苷酸合成与代谢回顾03hPRS1与HGPRT异常04痛风治疗药物05日常生活管理Contents.目录自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina01痛风简述知行合一、经世致用自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina痛风（gout）：由于嘌呤代谢紊乱,导致血尿酸水平增高,和/或尿酸排泄减少而尿酸盐沉积在组织关节处的疾病。知行合一、经世致用急性关节炎期及间歇期：1.在午夜或清晨突然起病，关节剧痛，数小时内到达

2、高峰2.受累关节出现红、肿、热、痛和功能障碍3.首次发作累及单一关节， 单侧第1跖趾关节最常见4.发作呈自限性，多于2周内自行缓解，红肿消退后受累关节处皮肤脱压痛风的两个显著时期：自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina知行合一、经世致用痛风石及慢性关节炎期：1.痛风石存在于关节周围以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊处沉积2.痛风石的外观为大小不一的、 隆起的黄白色赘物，表面菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物3.受累关节非对称性不规则肿胀、疼痛4.关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏，导致患者出现关节畸形，尤其在手和足

3、，并可造成残疾尿酸盐晶体沉积于关节、软组织和肾脏等处形成痛风石偏振光显微镜下双折光的针状尿酸盐结晶嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成增多或/和肾脏和肠道对尿酸的排泄量减少血尿酸呈现超饱和状态尿酸盐晶体析出自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用痛风形成机制简述：自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina02嘌呤核苷酸合成与代谢回顾自强不息厚德载物知行合一、经世致用自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用从

4、头合成途径(denovosynthesispathway)：是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。1.IMP的合成IMP自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用2、AMP和GMP的生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶自强不息厚德载物TsinghuaUniversityofChina自强不息厚德载物知行合一、经世致用补救合成途径(salvagesynthesispathway)腺

5、嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)方式一：利用体内现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸方式二：人体内嘌呤核苷的重新利用生成嘌呤核苷酸。腺苷激酶腺苷ATPADPAMP自强不息厚德载物TsinghuaUniversityof

6、China自强不息厚德载物知行合一、经世致用嘌呤核苷酸的分解代谢：核苷酸在核苷酸酶作用下，水解为核苷和磷酸。在核苷磷酸化酶的作用下，核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸核苷酶核苷酶次黄苷嘌呤核苷磷酸酶次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤核苷黄嘌呤核苷酸03hPRS1与HGPRT异常自强不息厚德载物知行合一、经世致用自强不息厚德载物知行合一、经世致用PRS活性异常升高：hPRS的活性异常升高而导致PRPP浓度升高，高浓度的PRPP导致过多的嘌呤核苷酸的产生，嘌呤核苷酸分解代谢产生了过高的尿酸，尿酸浓度超过了肾的排泄能力，结果导致尿酸在软骨组织、关节等处积累，连

7、锁反应导致了痛风和少数的袖经左面的疾病。枯草杆菌Bacillus Subtilis的PRS：1.为六聚体，具有较高的对称性2.每一个亚单位(Subunit)有两个结构域(Domain),活性部位位于两个结构域之间，包括来自两个亚单位的残基3.激活剂Pi和抑制剂ADP结合于相同的别构位点，别构位点的氨基酸来自六聚体中的3个亚单位4.活性位点和变构调控位点非常保守，且组成来源于不同的亚基。自强不息厚德载物知行合一、经世致用编码PRPS基因的一级结构中的,由于点突变导致编码的氨基酸残基被取代,监管机制和变构核苷酸的反馈抑制机制被破坏,造成PR

8、PS超活性。目前以发现七种突变类型。人体组织内有三种PRPP合成酶：hPRS1, hPRS2和hPRS3hPRS1与hPRS2、3相比更具有组成性表达特性，在各组织细胞广泛分布，因此也是参与PRPP合成最主