制剂新技术（第4节微球纳米粒的制备技术）课件.ppt

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1、第四节微球、纳米粒的制备技术微球是药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的球形（或类球形）实体，其粒径大小因使用的目的而异，通常的范围是1~250m。目前已有：黄体酮微球（植入剂）、丙氨瑞林微球（长效肌肉注射剂）、阿昔洛韦微球（口服）等。一、微球(Microspheres)(一)制备微球的常用材料常用的天然高分子材料有：明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等。例如白蛋白：采用加热交联固化法制备白蛋白微球时，随着温度升高和时间延长，降解时间延长。如最长的降解时间可达6个月（180℃加热18h

2、以上）。常用的合成/半合成材料有：聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体，溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物降解时间如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯（2~4个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为50:50（2个月）、85:15（5个月）。(二)药物在微球中的分

3、散状态通常药物有三种分散状态：溶解在微球内部镶嵌在微球内部（以结晶状态）吸附或镶嵌在微球表面(三)成球技术（微球的制备工艺）乳化交联法本法是先将含有药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白等）的水相与含有乳化剂的油相乳化成W/O型（或O/W）型乳状液，然后加入甲醛等化学交联剂，使高分子材料发生胺-醛缩合（或醇-醛缩合）反应，即可得到粉末状的微球（亦可加热使白蛋白变性而交联固化之）。乳化交联法的制备工艺流程（胺-醛缩合反应）含有胺基胺-醛缩合反应乳化交联法的制备工艺流程（醇-醛缩合反应）醇-醛缩合反应2.液中干燥法

4、本法是将药物与聚酯材料(或其它高分子）组成的有机相与含乳化剂的水相进行乳化，制成O/W型乳状液，然后加水萃取(亦可同时加热挥发)除去有机相，即得微球。液中干燥法的制备工艺流程（聚酯微球）3.喷雾干燥法在以压缩空气为动力，将药物和高分子材料的溶液（或混悬液）喷雾到干燥室内，快速上升的热空气流使雾滴中的水分快速蒸发，即得微球。喷雾干燥法的制备工艺流程（磷酸地塞米松微球）(四)影响微球质量的因素1.成球方法的影响2.溶剂的影响3.药物性质的影响4.材料的影响5.药物与材料配比的影响6.表面活性剂的影响7.搅拌速率的

5、影响8.其它因素的影响(五)微球的质量要求1.外观形态、粒径及其分布2.有机溶剂的限度检查3.载药量的检查4.突释效应的检查二、纳米粒纳米粒（Nanoparticles）是由高分子物质组成的球形骨架实体，药物可以溶解、包裹于或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球（Nanospheres）和膜壳药库型的纳米囊（Nanocapsules）。在药剂学中，纳米粒一般指粒径在1~1000nm的微小粒子。纳米粒的特点药物与纳米粒载体结合后，可隐藏药物本身的理化特性，其体内分布过程转而依赖于载体的特殊理化特性，因此

6、，纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性；经过一些特殊的包衣技术处理（或结合直径为10~20nm顺磁性四氧化三铁颗粒后）也会产生主动靶向作用。纳米粒的应用①提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于100nm，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果；③作为口服制剂，纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。④作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消

7、除半衰期仅1~3min，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种给药途径的制剂，达到延长或提高药效的目的。(一)一般纳米粒的制备方法1.乳化聚合法乳化聚合法仍然是目前制备纳米粒的最主要方法之一(因为不使用有机溶剂)。将生物可降解的氰基丙烯酸烷烃酯的单体（如BCA）分散于含有乳化剂的酸性水相中，缓缓调节pH，BCA单体遇到OH–时会发生自动的聚合反应（或在聚合引发剂、高能辐射的作用下发生聚合反应），从而制得纳米粒。乳化聚合法制备纳米粒的

8、工艺流程凝聚法的工艺流程2.凝聚法天然高分子材料可由化学交联法、加热变性法、盐析脱水法而凝聚成纳米粒，故可总称为凝聚法。3.液中干燥法与前述的微球制备方法基本相同。液中干燥法的工艺流程（二）固体脂质纳米粒的制备方法固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。SLN是近几年刚刚发展起来的较有前途的新型给药载体系统。由于骨架材