制剂新技术固体分散体的制备技术课件

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1、制剂新技术固体分散体的制备技术授课内容第一节概述第二节固体分散体的特点与分类第三节固体分散体的常用载体第四节固体分散体成型技术第五节固体分散体的速效原理第六节固体分散体的缓释作用第七节固体分散体的质量检查与评定第一节概述固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。对于难溶性药物口服固体制剂来说，药物在制剂中的分散状态是主要影响溶出与吸收的因素。通过改变组成(加入载体)和工艺，可改变这样的规律，如防冠心病的苏合香滴丸起效时间为2～3分钟，而原粉胶囊剂起效时间却长达10～20分钟。难溶性药物的固体分散技术，目前主要有：药物微粉化；制成粉状溶液、溶剂沉积物；制成固体分散体；

2、第二节固体分散体的特点与分类主要特点：分类：按药剂学释药性能速释型缓(控)释型定位释药型按分散状态低共熔混合物固体溶液玻璃溶液共沉淀物一、速释型固体分散体所用的载体为：水溶性高分子化合物、有机酸及糖类，主要有聚乙二醇(PEG)4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等。二、缓释控释型固体分散体常用的载体有：乙基纤维素、蜡脂、Eudragit等。三、肠溶性固体分散体常用的载体有：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，Ⅰ、Ⅱ号聚丙烯酸树脂，EudragitL100和EudragitSl00

3、，羧甲基乙基纤维素（CMEC）等。低共熔混合物(eutectiemixture)、固体溶液（solidsolution）、玻璃溶液（glasssolution）、共沉淀物（coprecipitates）。固体分散体按分散状态主要分为四大类药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融(有时还借助于少量液体如水），得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。药物以超细结晶状态分散于载体中，为物理混合物。当药物与载体以低共熔组成，从熔融体冷却而达到低共熔温度时，药物与载体同时生成晶核，并在形成晶核过程中，二者的分子向各自的晶核扩散，以使晶核长大，但又相互抑制不易长大，而均以微晶析出。1低共熔混合物(

4、eutectiemixture)用X-射线衍射时，在衍射图上存在衍射峰。药物溶解于熔融的载体中而成，溶质主要以分子状态分散于固体载体中，成为一均相系统。固体溶液按药物与载体的互溶情况，可分为完全互溶的固体溶液和部分互溶的固体溶液两类，按晶体结构，可分为置换型固体溶液和填充型固体溶液两类。2固体溶液（solidsolution）(1)完全互溶的固体溶液药物与载体可以任何比例互溶。形成这类固体溶液必须是药物与载体的分子大小相近，二者的晶格相似。如萘与β-萘酚可互溶这类固体分散系统一般不能增大药物的溶出速率(2)部分互溶的固体溶液药物与载体可以完全互溶但又比例相差悬殊时，形成低共熔混合物(3)

5、置换型固溶体：药物分子置换了载体晶格中的载体分子，这类固体溶液中药物和载体分子大小和形状相近。由于只是溶剂分子被大小和形状相近的溶质分子置换，所以晶格的形状和晶格内的分子数目保持不变，但其密度可以改变，环状和可塑性化合物适合于这类固体溶液的载体，因为其晶格能和张力较低，药物分子易置换其晶格中的分子。(4)填充型固体溶液：药物分子填充在载体分子的空隙内，药物分子的体积小于载体分子体积的20％。一般有机药物的相对分子质量(Mv)大多在1000以下，而水溶性晶体高分子Mv很大，所以很适宜作为难溶性药物的载体，并且这些载体的毒性小，在胃肠道内不被吸收，PEG4000和PEG6000常用作这类固体

6、溶液载体。此类载体固化时粘度大能阻滞药物分子聚集结晶，成为无定形的亚稳态，这种无定形的亚稳态也利于增大溶出速率。药物溶于熔融的透明状的无定形载体中，骤然冷却，得到质脆透明状态的固体溶液，称玻璃溶液。这种固体分散体加热时逐渐软化，熔融后粘度大。常用多羟基化合物作载体。常用的多羟基化合物有：枸橼酸、PVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等为载体。有较强的氢键效应，能抑制药物析出结晶。3．玻璃溶液固体药物与载体(常为PVP等多羟基化合物)以恰当比例而形成的非结晶性无定形物。如磺胺噻唑(ST)与PVP(1：2)共沉淀物中ST分子进入PVP分子的网状骨架中，药物结晶受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。4

7、共沉淀物（coprecipitates）第三节固体分散体的常用载体一、载体的类型与常用载体二、载体选用原则与载体对形成固体分散体的影响一、载体的类型与常用载体固体分散体载体可分为水溶性；水不溶性；肠溶性三大类；这三类载体还可分为单一载体和联合载体。(一)水溶性载体多为水溶性高分子化合物、有机酸类，其它还有糖类等。1．PEG4000和PEG6000：最常用的水溶性载体。熔点低(55～60℃)，毒性小。在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含